Large-scale integration of protein structural data into protein-protein interaction networks
Protein yapısal verisinin protein-protein etkileşim ağlarıyla geniş çapta birleştirilmesi
- Tez No: 318012
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZLEM KESKİN, PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Protein-protein etkileşim ağları hücre fonksiyonunu ve biyolojik prosesleri global bir çerçevede sunmaktadır. Protein-protein etkileşimlerinin ağ düzeyinde yapısal tahmini ve modellenmesi önemlidir; protein fonksiyonu ve fonksiyonel mekanizmaları anlamaya ve ilaç bulguları için yardımcı olur. Bu tezin ilk bölümünde, protein yapısal bilgisinin etkileşim ağlarına entegre edilmesinin önemini, özellikle selektif ilaç hedeflerinin veya birden fazla proteini hedef alan ilaçların belirlenmesindeki önemini gösteriyoruz. Bunun sonrasında, insan ubikuitin biyolojik yolunu analiz etmek için, protein ilişkilerini ara yüzey yapısal motiflere bağlı olarak tahmin eden geniş, proteom düzeyinde bir strateji sunuyoruz. Substrat ubikuitin eklenmesi E2 enzimi ve E3 ligazlarinin etkileşimleri doğrultusunda yönetilir. E2 ve E3 proteinleri beraber uygun bir şekilde fonksiyon gösterse de, aralarındaki seçicilik halen tam olarak anlaşılamamıştır. Metodumuz hangi E3lerin hangi E2ler ile etkileşime girdiğini ve nasıl etkileştiklerini aydınlatmaya olanak sağlanmaktadır. E2-E3 komplekslerinin ara yüzey analizleri, bu etkileşimlerin bağlanma özgünlüğü hakkında önemli ipuçları ortaya çıkarmaktadır. Son bolümde, odağımızı p53 eksikliğinde biyolojik saat regülasyonunu çalışmaya yönlendiriyoruz. p53 geni eksik olan hücreler tümör ve kanser oluşumuna yatkındırlar. Bununla birlikte, bu hücreler, biyolojik saat Cry geninin hücreden çıkarılması ile bozulunca, genotoksik maddelerle hücre ölümüne daha duyarlı hale gelmekte ve böylece kanserin erken başlamasından korunmaktadırlar. Deneyleri büyük düzeyde hesaplamalı yöntemlerle birleştirerek, p53 ve Cry geni olmayan hücrelerde, hücre ölümü sinyallerinin nasıl aktive edildiğini açıklamak istiyoruz. Spesifik olursak, gen ekspresyon profillerini protein-protein etkileşim ağları ile birleştiriyoruz. Böylelikle, p53 geni barındırmayan hücrelerde Cry genini de hücreden çıkarınca apoptotik genlerin ekspresyonlarının arttığını, çok az sayıda genin hücre yaşamını desteklediğini, bütünde hücre ölümüne doğru bir yönelme gözlemliyoruz. Ek olarak, biyolojik saat ile kesişen biyolojik yolları vurguluyoruz ve bunların biyolojik saat bozulmasına nasıl tepki verdiklerini gösteriyoruz. Bulgularımız, p53-eksikliği ile bağlantılı kanser oluşumunun tedavisi ve hedef belirlemelerinde yardımcı olacaktır.
Özet (Çeviri)
Protein-protein interaction networks provide a global picture of cellular function and biological processes. Structural prediction and modeling of protein-protein interactions at the network level is crucial; it helps in assigning protein function, elucidating functional mechanisms, and drug discovery. In the first part of this dissertation, we illustrate the importance of integrating protein structural information into interaction networks, particularly in identification of selective drug targets or drugs targeting multiple proteins. Next, we present a large, proteome-scale strategy that predicts protein associations based on interface structural motifs, to analyze human ubiquitination pathway. Substrate ubiquitination is mediated by the interactions between E2 enzymes and E3 ligases. Although these E2 and E3 proteins function in a concerted manner, the principles of selectivity between them are still not entirely understood. Our method allows elucidation of which E3s interact with which E2s and how they interact with each other. Interface analysis of E2-E3 complexes reveals important clues for inferring the specificity of the interactions. In the last part, the focus is directed towards studying circadian clock regulation in p53-deficient background. p53-deficient cells are prone to tumorigenesis and cancer. However, upon circadian clock disruption by Cry knockout, they show an increased sensitivity to apoptosis by genotoxic agents and hence are protected from the early onset of cancer. We aim to elucidate how apoptotic signals are activated in p53-null cells upon Cry knockout by combining experiments with a large-scale computational approach. In particular, we perform a large-scale integration of microarray expression profiles with protein-protein interaction networks. As such, we observe that the expressions of several apoptotic genes are increased upon Cry knockout in p53-null cells and a minor amount of genes would promote cell survival leading to, in overall, a shift towards cell apoptosis. In addition, we highlight the pathways that intersect with circadian clock and illustrate how these pathways response to circadian clock disruption. Our findings would assist in identifying targets in treatment of cancers associated with p53-deficiency.
Benzer Tezler
- Molecular investigation of CHEK2 variants of unknown significance (VUS) found by genetic screening of breast and colorectal cancer patients and healthy individuals in Turkish population
Türk popülasyonunda meme ve kolorektal kanser hastaları ile sağlıklı bireylerde genetik tarama ile saptanan klinik önemi bilinmeyen CHEK2 varyantlarının moleküler incelemesi
NİSAN DENİZCE CAN
Doktora
İngilizce
2026
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Biointerfacial mechanical modulation of model lipid membranes by gramicidin D: A quartz crystal microbalance with dissipation analysis
Gramisidin D'nin model lipid membranlarda biyoarayüzeysel mekanik modülasyonunun disipasyonlu kuvars kristal mikroterazi analizi
ŞEBNEM SEHERLER
Doktora
İngilizce
2026
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ ABDULHALİM KILIÇ
- Gene2Phen– A web-based tool to build, visualize and compare phenotype specific subnetworks
Gene2Phen-Fenotipe özgü alt etkileşim ağlarının oluşturulması, görselleştirilmesi ve karşılaştırılması için web tabanlı bir araç
BİLGESU ERDOĞAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKoç ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA
- Constructing peptide (GEPI)-protein molecular hybrids by using genetic engineering methods for materials and medical applications.
Malzeme ve medikal uygulamalar için gen mühendisliği yoluyla peptid (GEPI)-protein hibritlerin oluşması.
DENİZ ŞAHİN
Doktora
İngilizce
2011
Biyomühendislikİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANDAN TAMERLER
PROF. DR. MEHMET SARIKAYA
- Romatoid artrit hastalarında konvansiyonel DMARD ve anti-TNF tedavisi alan gruplar arasında serum vitamin B12 düzeylerinin karşılaştırılması
Comparison of serum vitamin B12 levels between rheumatoid arthritis patients receiving conventional DMARDs and anti-TNF therapy
ÜMİT KAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonVan Yüzüncü Yıl ÜniversitesiFiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEVENT EDİZ