Conformational transitions of proteins using multi-scale modeling approaches
Çok ölçekli modelleme yaklaşımları ile proteinlerin konformasyonel geçişleri
- Tez No: 371749
- Danışmanlar: PROF. DR. PEMRA DORUKER TURGUT
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biyokimya, Kimya Mühendisliği, Biophysics, Biochemistry, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 151
Özet
Otuz adet proteinden oluşan veri kümesi üzerine bir hibrit simülasyon tekniği kullanılarak detaylı analizler yapılmıştır. ANM-MC olarak adlandırılan yinelemeli bu teknik, anizotropik ağ yapı modelinden (ANM) elde edilen kollektif modları deformasyon için kullanılarak ve deforme edilen yapının enerjisini bilgiye dayalı Monte Carlo (MC) algoritması ve yerel hareketler ile minimize edilerek iki konformasyon arasında hedefli yol izleri yaratmaktadır. Veri kümesi, menteşe türü hareket yapan proteinler, DNA'ya bağlanan proteinler, ilmek kapanması olan enzimler ve kayma türü hareket yapan proteinlerden oluşmaktadır. Proteinlerin başlangıç ve hedef kristal yapıları arasındaki başlangıç kök ortalama kare sapma değerleri 1.0-12.0 Å olmak üzere geniş bir aralığı kapsamaktadır. ANM'de 10 Å'luk nispeten düşük bir etkileşim yarıçapı değeri kullanıldığında, hem ileri hem de geri koşmalarda veri kümesinin neredeyse tamamı için hedef yapılara başarılı bir şekilde ulaşılmıştır. İleri geçişler makul yolizlerini takip etmektedir; adenilat kinaz minimum serbest enerjili yol izlemektedir ve farklı proteinlerin yolizlerine yakın bir çok kapalı kristal yapı saptanmıştır. Menteşe türü proteinler için açıktan kapalı yapıya geçişler, baskın bir mod (birinci veya ikinci) tarafından yönlendirilmektedir. Bunun yanısıra, bir çok protein için geçiş sırasında baskın modun karakterinde önemli değişiklikler gözlemlenmiştir. Mod seçiminde azalan jirasyon yarıçapı (Rg) kriteri kullanıldığında 12 menteşe türü proteinden 10 tanesi için kapalı yapı tahmin edilebilmiştir. Burada en başarılı tahminler tek bir mod yönünde deforme ederek elde edilmiştir. Veri kümesindeki diğer proteinler için ileri geçişlerde daha yüksek modların seçilmesi ve/veya Rg'deki küçük değişiklikler sebebi ile tahminler başarılı değildir. Aynı şekilde kapalıdan açık yapının tahmini yani ters geçişler sadece sınırlı sayıda menteşe türü proteinler için mümkün olabilmiştir. ANM-MC tekniğinin β2-adrenerjik reseptörünün farklı ICL3 ilmek modellerine uygulanması, başarılı ilmek kapanması göstererek reseptörün allosterik mekanizması hakkındaki çıkarımlar sunmuştur. Son olarak, nükleer faktör kappa B'nin bölgeler arası aşırı esnekliği ve tutarlı kollektif dinamiği moleküler dinamik simülasyonları, ANM ve ANM-MC simülasyonları ile gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
A detailed analysis on a dataset consisting of 30 proteins was performed using a hybrid simulation technique. This iterative technique, named as ANM-MC, generates a targeted pathway between two conformations, where the collective modes from the anisotropic network model (ANM) are used for deformation and the energy of the deformed structure is minimized via local moves using a knowledge-based Monte Carlo (MC) algorithm. The dataset consisted of hinge-bending proteins, DNA-binding proteins, enzymes showing loop closure, and shear-type proteins. The initial RMSDs (root mean square distance) between initial and target crystal structures span a broad range of 1.0-12.0 Å. When a relatively low cutoff radius of 10 Å was used in ANM, the target structures were approached successfully, for almost the whole dataset, both in forward and reverse runs. Forward transitions followed plausible pathways, namely minimum free energy path observed for adenylate kinase and many close crystal structures detected along paths of different proteins. For the hinge-bending type proteins, the open-to-closed transitions were directed by one predominant mode (first or second). However, significant changes in the dominant mode character were observed along the transition for most proteins. When a criterion of decreasing radius of gyration (Rg) was imposed for mode selection, closed structures could be predicted for 10 out of 12 hinge-bending proteins. Here deforming along a single mode lead to most successful predictions. For the rest of the proteins in the dataset, it was not possible to make predictions due to the higher number of modes involved in forward transitions and/or insignificant change in Rg. For similar reasons, prediction of an open structure from a closed one, i.e. reverse transitions, was only possible for a limited number of hinge-bending proteins. Application of ANM-MC technique to different ICL3 loop models of β2-adrenergic receptor indicated successful loop closure with implications on the allosteric mechanism of the receptor. Finally, the extreme inter-domain flexibility and consistent collective dynamics of nuclear factor-kappa B were elucidated via molecular dynamics simulations, ANM and ANM-MC simulations.
Benzer Tezler
- Membrane protein-based in vitro methods
Zar protein-tabanlı in vitro metotlar
FATİH İNCİ
Doktora
İngilizce
2013
Biyokimyaİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATMA NEŞE KÖK
- Thermodynamic, structural and dynamical analyses of random coil state of proteins
Proteinlerin rastgele sarım halinin termodinamik, yapısal ve dinamik analizleri
ÇİĞDEM SEVİM BAYRAK
Doktora
İngilizce
2013
BiyomühendislikKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BURAK ERMAN
- Developing new applications for PRS method to study conformational modulation of globular proteins
Globüler proteinlerin yapısal modülasyonunun incelenmesi amacıyla etki tepki taraması yöntemine geliştirilen yeni uygulamalar
FARZANEH JALALYPOUR
- A study on protein conformational transitions by Monte Carlo simulations
Monte Carlo simülasyonu ile proteinlerde konformasyonel geçişlerin incelenmesi
BAHAR AYDIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
BiyofizikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. PEMRA DORUKER TURGUT
PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
- An integrated computational and experimental approach to allosteric control mechanism of biomolecular processes
Biyomoleküler süreçlerin alosterik kontrol mekanizmasına hesaplamalı ve deneysel entegre bir yaklasım
FİDAN SÜMBÜL
Doktora
İngilizce
2016
BiyofizikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU