Geri Dön

Understanding the relation of cancer and inflammation by constructing structural toll-like receptor pathway

Toll-benzeri reseptörlerin yapısal yolaklarını oluşturarak kanser ile enflamasyon arasındaki ilişkiyi anlamak

PDF İndir

  1. Tez No: 414052
  2. Yazar: EMİNE GÜVEN MAIOROV
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA, PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2015
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 160

Özet

Toll-like reseptör (TLR) yolağı, patojenlere karşı ilk savunma mekanizması olan iltihaba yol açan başlıca yolaklardan biridir. İltihap savunma mekanizması için gerekli olmasına ragmen, kanser gelişiminin bütün evrelerine katkıda bulunur. TLR yolağı, iltihap-kanser ilişkisinde çok önemli rol oynar ama buna nasıl katkı sağladığına dair kesin mekanizmalar bilinmemektedir. TLR yolağının yapısal networklerinin inşaası, TLR'nin bu ilişkideki rolünü anlamamıza yardımcı olur. Yolakların klasik düğüm-ve- kenar şeklindeki simgelendirilmeleri, büyük resmi basit bir şekilde sunar ama bu simgeler eksiktir. Yapısal networkler, bu simgelerin eksiklerini tamamlar: yukarıdan gelen bir sinyalin aşağıya nasıl iletildiğini; yüksek oligomerizasyon modlarının proteinin fonksiyonunu nasıl etkilediğini; mutasyonların, inhibitörlerin ve antagonistlerin sinyalizasyonu ve hücredeki sonucu nasıl değiştirdiğini; ve hangi parallel yolakların eş zamanlı aktive olabileceklerini anlamamıza yardımcı olur. Yapısal yolakların inşaası zor bir iştir. Biz bu tezde, PRISM (Protein Interactions by Structural Matching) algoritmasını ve mevcut mutasyonel/biyokimyasal verileri kullanarak, yapısal TLR yolağını inşaa ettik. TLR yolağının yapısal networkünü; onun regülasyonunu sağlayan yolakları; ve sitokin, CASP8 ve TRAF3 gibi iltihap-kanser ilişkisinde önemli olan diğer yolakların yapısal networklerini inşaa ettik. Burada elde ettiğimiz yapılar, TLR'lerin uyarıldıkları zaman kümeleşmelerine ve“TIR domain signalosome”gibi önemli çok-proteinli komplekslerin kurulumuna yapısal dayanak sağlar. Ayrıca, nerdeyse bütün parallel TLR yolaklarının birbirleri ile rekabet ettiklerini gösterir, ve yol ayrımlarındaki kararları açıklar. Birçok negatif TLR regülatörlerinin, önemli protein etkileşimlerini ve çoklu-protien komlekslerinin oluşumunu engellediğini gösterdik. Ayrıca, sanal ortamda mutasyon analizi ile onkojenik mutasyonların etkisine baktık ve bağlanma ara yüzeylerinde bulunan bazı mutasyonların protein etkileşimlerini bozduğunu, NF-κB'nin konstitütif aktivasyonunu sağladığını ve bu sayede onkogenezi destekleyen kronik iltihaba yol açtığını bulduk. Sonuçlarımız iltihap-kanser arasındaki ilişkiyi yapısal perspektiften olarak anlamamızı sağlar.

Özet (Çeviri)

Toll-like receptor (TLR) pathway is one of the major pathways that give rise to inflammation, which is the first line of defense against pathogens. Although it is essential for host defense, inflammation also contributes to almost all phases of tumor development. TLR pathway plays a key role in inflammation-cancer crosstalk, but the exact mechanisms how they contribute to this remain elusive. Construction of structural TLR pathway provides insights into its roles in this crosstalk. The classical node-and-edge representation of pathways provides the big picture in a simple way, but it is incomplete. Structural pathways can help complete missing parts of such diagrams: they can help in understanding how an upstream signal is transduced to downstream; how higher-order oligomerization modes of proteins can influence their function; how mutations, inhibitors or antagonists affect the signaling and change cellular outcome; and which alternative parallel pathways can be activated simultaneously. Constructing structural pathways is a challenging task. In this dissertation, I constructed structural network of TLR pathway by employing the powerful PRISM (PRotein Interactions by Structural Matching) algorithm and available mutational/biochemical data. I built the structural network of TLR pathway; its regulatory pathways; and also other pathways that have important roles in inflammation-cancer relation, such as different cytokine pathways, and CASP8, and TRAF3 centered pathways. The architectures that I obtained provide the structural basis for TLR clustering upon stimulation and assembly of key signaling complexes, such as“TIR domain signalosome”. They also demonstrate that almost all downstream parallel pathways of TLRs are competitive and clarify decisions at pathway branching points. I showed that several negative regulators restrict TLR signaling by interfering with the formation of the key interactions and signalosomes. I also performed in silico mutagenesis analysis to characterize the effects of oncogenic mutations and found that some mutations that fall on the interfaces disrupt the interactions with their targets and enable constitutive activation of NF-κB, which might lead to chronic inflammation, which promotes oncogenesis. Our results help to understand the crosstalk between cancer and inflammation from a structural perspective.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    607862

    Ksenograft kolorektal kanserde notch, IL-1 ve leptin (NILCO) inhibisyonunun etkisi

    Başlık çevirisi yok

    RUMEYSA ÖZYURT

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    FizyolojiEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NİLÜFER ERKASAP

  2. Tez No

    294223

    Mide kanserli hastaların tümör dokusunda OCT-4 ekspresyon durumunun değerlendirilmesi

    Oct-4 expression status in gastric cancer tumor tissue

    SELÇUK CEMİL ÖZTÜRK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    OnkolojiGazi Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET ÖZET

  3. Tez No

    539765

    Papiller tiroid karsinomlarında PAX8/PPARG ekspresyonunun klinik ve patolojik prognostik parametrelerle ilişkisi ve sağkalıma etkisi

    Relationship of PAX8/PPARG overexpression with pathological and clinical prognostic parameters in papillary thyroid carcinoma

    ORHAN ASYA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Kulak Burun ve BoğazMarmara Üniversitesi

    Kulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALİ CEMAL YUMUŞAKHUYLU

    DOÇ. DR. PELİN BAĞCI

  4. Tez No

    485217

    Hedefli kanser tedavisine yönelik kil katkılı nanopartikül üretimi ve modellenmesi

    Production and modeling of clay additive nanoparticle for targeted cancer treatment

    DENİZ KARATAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Biyokimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Cevher Hazırlama Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET SABRİ ÇELİK

    DOÇ. DR. ADEM TEKİN

  5. Tez No

    270067

    Reaction path analysis of histone tail lysine residue demethylation using only-QM and hybrid QM/MM methods

    Histon kuyruğunda bulunan lizin amino asitlerinin demetilasyonuna yönelik kuantum mekanik (KK) ve melez kuantum mekanik/moleküler mekanik (MM) yöntemleri kullanarak reaksiyon mekanizması analizi

    BORA KARASULU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyofizikKoç Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖZLEM KESKİN

    PROF. DR. BURAK ERMAN

Geri Dön