Molecular specificity of tam family receptors towards different ligands
Tam reseptör tirozin kinaz ailesinin farklı ligandlara karşı seçiciliği
- Tez No: 575594
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ EZGİ KARACA EREK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 92
Özet
TAM (Tyro3, Axl, Mer) protein ailesi, reseptör tirozin kinaz ailesinin bir üyesidir. Bu ailenin üyelerinin en önemli aktivasyon mekanizmalarından biri, hücre dışında bulunan domainlerinin ligandlara bağlanması ile yönetilmektedir. TAM ailesinin en çok çalışılan ligandları birbirlerine paralog olan K vitamini bağımlı proteinlerden Gas6 ve Pros1'dir. Gas6 ve Pros1'in sekansları önemli ölçüde benzer olmasına karşın, Gas6 TAM reseptörlerinin tümüne (ve Axl'e karşı çok yüksek afinite ile) bağlanabilirken, Pros1, yalnızca Tyro3 ve Mer ile etkileşime geçebilmektedir. Bu tezde, Axl'in ligand seçiciliğini hesaplamalı yapısal biyoloji tekniklerini kullanarak ve bütün TAM-ligand etkileşimlerini hesaba katarak karakterize etmeyi amaçladık. Bunun için olası tüm TAM-ligand etkileşimlerinin kompleks yapılarını, mevcut Axl-Gas6 kompleksinin üç boyutlu yapısını kalıp olarak kullanarak modelledik. Bu süreci, her bir kompleksin HADDOCK ile yapı iyileştirme prosedürü ile devam ettirdik. Bu işlem sonunda elde edilen her bir kompleksin HADDOCK skorunun, raporlanan deneysel bağlanma afinitileri ile doğrusal ilişki içinde olduğunu ortaya koyduk. Bu bulgunun üzerine, Axl'in seçiciliğinin daha iyi anlaşılması için, iki farklı ligand ile olan etkileşimine odaklandık: en iyi bağlanan Axl-Gas6 ve en kötü bağlanan Axl-Pros1 partnerleri. Axl-Gas6 ve Axl-Pros1 komplekslerinin her biri için toplamda 800 ns olmak üzere dört paralel 200 ns uzunluğunda moleküler dinamik simülasyonluları yürüttük. Bu simülasyonların sonucunda, detaylı etkileşim analizleri, Axl-Gas6 ara yüzündeki elektrostatik kuvvetlerin, Axl-Pros1 ara yüzündekilere oranla oldukça yüksek olduğunu ortaya koyduk. Elde ettiğimiz seçiciliği sağlayan amino asitleri korunmuşluk ve TAM ailesi ile karşılaştırmalı analiz ile birleştirerek, Axl'ın ligandının seçiciliğini yöneten üç pozisyonu belirledik: ARG 48Axl, GLU 70Axl ve GLU 83Axl.
Özet (Çeviri)
TAM (Tyro3, Axl, Mer) proteins belong to the receptor tyrosine kinase family. One of the prominent TAM activation pathways involves the interaction of TAM's extracellular Ig domains with a ligand. The most commonly studied TAM ligands are two paralogous Vitamin K-dependent proteins, i.e. Gas6 and Pros1. Although Gas6 and Pros1 sequences are significantly similar, Gas6 can bind to all TAM receptors (with the highest affinity towards Axl) while Pros1 can interact only with Tyro3 and Mer (with little or no affinity towards Axl). Expanding on this knowledge, in this thesis, we aim at characterizing the molecular grounds of Axl's ligand selectivity through a structure-based approach. For this, we modeled the complex structures of all possible TAM-ligand interactions, by using the available Axl-Gas6 complex structure as a template. This process was followed by refinement of each complex with HADDOCK. Strikingly, HADDOCK score of each complex, obtained at the end of each refinement session, correlated very well with the observed experimental binding affinities. In order to have a deeper understanding of Axl-ligand selectivity, we later focused on two extremities: the best binder, i.e. Axl-Gas6 and the worst one, i.e. Axl-Pros1. To that end, we run four parallel 200 ns molecular dynamics simulations yielding 800 ns ensembles of Axl-Gas6 and Axl-Pros1. Detailed interaction analyses of these pairs highlighted that electrostatic interactions are dominating Axl's partner selection, which disappear in the case of Axl-Pros1. By combining these results with the conservation and comparative analysis, we identified three specificity determining positions directing Axl's ligand selectivity, i.e. ARG 48Axl, GLU 70Axl and GLU 83Axl.
Benzer Tezler
- Attempts to change coenzyme specificity of nad+ dependent formate dehydrogenase from Candida metylica by rational design
Candida methylica kaynaklı nad+ bağımlı format dehidrojenaz enziminin koenzim özelliğinin rasyonel dizayn ile değiştirilme denemeleri
ZAFER NİHAT CANDAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. NEVİN GÜL KARAGÜLER
- Bioinformatics and molecular characterization of tandemly organized repetitive DNA family in highbush blueberry (Vaccinium corymbosum L.) cultivar 'Jubilee' genome
'Jubilee' yüksekçalı maviyemiş (Vaccinium corymbosum L.) genomunda ardışık organize tekrarlanan DNA ailesinin biyoinformatik ve moleküler karakterizasyonu
NUSRAT SULTANA
Doktora
İngilizce
2018
GenetikNiğde Ömer Halisdemir ÜniversitesiTarımsal Genetik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEDAT SERÇE
- Klk gene editing using crispr technology in prostate cancer cell lines for cancer therapy
Kanser terapisi için KLK gen düzenlenmesini crispr teknolojisi kullanılarak prostat kanseri hücre hatlarinda yapılması
NASIM KHERAD
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Moleküler TıpBiruni ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MERYEM ALAGÖZ
- Radikal prostatektomi spesimenlerinde amacr/p63/hmwck üçlü kokteyli, 'double staınıng' ile immünhistokimyasal analiz
Başlık çevirisi yok
SAYNUR İLĞAR BEŞER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
PatolojiSağlık BakanlığıTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
UZMAN GÜLİSTAN GÜMRÜKÇÜ YILMAZ
- Characterization of NFI transcription factors, NFIB targets and miRNAs that regulate NFIB in human neural stem cells
İnsan nöral kök hücrelerinde NFI transkripsiyon faktörlerinn, NFIB hedef genlerinin ve NFIB ekspresyonunu düzenleyen miRNA'ların karakterizasyonu
GÖKÇE CESUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR