Geri Dön

Hücre penetrasyonu yüksek ve mitokondri hedefli antioksidanların kemoterapi ile tetiklenen periferik nöropati üzerine etkilerinin in vitro modelde incelenmesi

Investigation of the effects of HİGH cell penetration and mitochondrial targeted antioxidants on chemotherapy-induced peripheral neuropathy in vitro model

PDF İndir

  1. Tez No: 737925
  2. Yazar: GÜLCAN VAROL
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. EVREN FİDAN
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Onkoloji, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Karadeniz Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 82

Özet

Amaç: Kemoterapi ile tetiklenen periferik nöropati (KTPN), kanser kemoterapisinin periferik sinir sistemini hasara uğratması sonucu gelişen, hastaların hayat kalitesini olumsuz yönde etkileyen, sıklıkla duyusal bozukluklara neden olan, doz kısıtlaması gerektiren yaygın bir nörolojik komplikasyondur. Kemoterapi alan kanser hastalarında tedavinin gecikmesine ve/veya aksamasına yol açan, hastanın hayat kalitesini önemli ölçüde etkileyen bir yan etkidir. Patofizyolojisi halen tam olarak aydınlatılamamış olup oksidatif hasar, iyon kanalı aktivite değişiklikleri ve mitokondriyal disfonksiyonun nöropati gelişim sürecinde rol aldığı düşünülmektedir. Önlenmesi ve tedavi edilmesi konusundaki veriler sınırlıdır. Etkinliği kanıtlanmış tek ajan duloksetindir. Bu tez çalışmasında mitokondri hedefli, hücre penetrasyonu yüksek, daha önce bu amaçla test edilmemiş antioksidanlar olan daidzein, MnTBAP klorür ve Mito-TEMPO'nun KTPN üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Erişkin sıçanların dorsal kök gangliyonu (DKG) duyusal nöronlarından elde edilen hücre kültürlerine antineoplastik ajanlar olan sisplatin, paklitaksel, vinkristin ve mitokondri hedefli antioksidanlar olan daidzein, MnTBAP klorür, Mito-TEMPO farklı doz kombinasyonları halinde ve eş zamanlı uygulanarak nöropati gelişimi (hücre canlılığı üzerinden) incelenmiştir. DKG nöronlarının canlılıkları xCELLigence gerçek zamanlı hücre analizi ile değerlendirilerek nörotoksisite analizleri yapılmıştır. Her bir deney 3 farklı (birbirinden bağımsız hayvandan izole edilen) kültür içeren E-plate ile tekrarlanmıştır. Bulgular: E-platelerde bulunan kuyucukların hücre indeksi değerleri 24 saate kadar 15 dakikalık zaman aralıklarında xCELLigence RTCA sisteminde izlenmiştir. 24. saatin sonunda sadece antineoplastik ajan (sisplatin 0,01 μM, 0,1 μM; paklitaksel 0,01 μM, 1 μM; vinkristin 0,01 μM, 1 μM) eklenen kuyucukların tamamında hücre indeksi değerlerinde kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı düşüş saptanmıştır.Antineoplastiklerin kullanılan dozlarının tamamının istatistiksel olarak anlamlı nörotoksik etki oluşturduğu görülmüştür (sırasıyla p:0,00501, p:0,00161, p:0,00514, p:0,02605, p:0,00644, p:0,00667). Gelişen nörotoksisitenin şiddetinde antineoplastik ajanlar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Kuyucuklara sisplatin (0,01 μM ve 0,1 μM), paklitaksel (0,01 μM ve 1 μM) ve vinkristin (0,01 μM) varlığında uygulanan daidzein (10 μM, 30 μM ve 100 μM), MnTBAP klorür (60 μM, 100 μM ve 200 μM) ve Mito-TEMPO (30 μM, 100 μM ve 200 μM) antineoplastik ajanların neden olduğu hücre indeksi düşüşünü anlamlı derecede önleyememiştir. 1 μM vinkristin varlığında kuyucuklara uygulanan daidzein (10 μM, 30 μM ve 100 μM) vinkristinin neden olduğu hücre indeksi düşüşünü engellemede etkili olamamıştır. 1 μM vinkristin sonrası kuyucuklara eklenen MnTBAP klorürün 60 μM, 100 μM ve 200 μM dozları ve MitoTEMPO'nun 200 μM dozu kuyuculardaki hücre indeksi değerlerinde artış sağlamış ve vinkristinin neden olduğu hücre indeksi düşüşünü istatistiksel olarak anlamlı derecede azaltmıştır ( sırasıyla p:0,01008, p:0,03386, p:0,03115, p:0,0378). Dozlar arasında koruyucu etkinlik bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. MitoTEMPO'nun 30 μM ve 100 μM dozları vinkristinin neden olduğu hücre indeksi düşüşünü engelleyememiştir. Sonuç: Bu çalışmada sisplatin, paklitaksel ve vinkristinin literatürde belirtildiği gibi nörotoksisite gelişimine eden olduğu görülmüştür. DKG nöron kültürü çalışmalarında daidzein, MnTBAP klorür ve Mito-TEMPO'nun nöroprotektif etkili olduğunun gösterilmesine rağmen bu çalışmada benzer etkilerin bulunmamasının antineoplastik ajanların nöronlarda oluşturduğu şiddetli nörodejeneratif etkiye bağlı olabileceği düşünülmüştür. Literatürde bu antioksidanların KTPN üzerindeki etkilerini değerlendiren çalışmaların olmaması da dikkate alındığında bu konuda daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

Özet (Çeviri)

Objective: Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common neurological complication that develops as a result of damage to the peripheral nervous system by cancer chemotherapy, negatively affects the quality of life of patients, often causes sensory disturbances, and requires dose restriction. It is a side effect that causes delay and/or interruption of treatment in cancer patients receiving chemotherapy and significantly affects the patient's quality of life. Its pathophysiology is still not fully understood, and it is thought that oxidative damage, ion channel activity changes and mitochondrial dysfunction play a role in the development of neuropathy. Data on prevention and treatment are limited. The only agent with proven efficacy is duloxetine. In this thesis, it was aimed to evaluate the effects of daidzein, MnTBAP chloride and Mito-TEMPO, which are mitochondria-targeted antioxidants with high cell penetration and have not been tested for this purpose before, on CIPN. Materials and Methods: Neuropathy development (on cell viability) was investigated by simultaneous application with different doses of antineoplastic agents cisplatin, paclitaxel, vincristine and mitochondria-targeted antioxidants daidzein, MnTBAP chloride, Mito-TEMPO applied in to cell cultures obtained from dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons of adult rats. Neurotoxicity analyzes were performed by evaluating the viability of DRG neurons by xCELLigence real-time cell analysis. Each experiment was repeated with an E-plate containing 3 different (isolated from individual animals) cultures. Results: Cell index values of the wells in the e-plates were monitored in the xCELLigence RTCA system at 15-minute intervals up to 24 hours. At the end of the 24th hour, there was a statistically significant decrease in cell index values in all wells in which only antineoplastic agent (cisplatin 0.01 μM, 0.1 μM; paclitaxel 0.01 μM, 1 μM; vincristine 0.01 μM, 1 μM) was added. It was observed that all doses of antineoplastics used had a statistically significant neurotoxic effect (p:0.0050, p:0.00161, p:0.00514, p:0.02605, p:0.00644, p:0.00667, respectively). There was no significant difference between the antineoplastic agents in the severity of the developing neurotoxicity. Daidzein (10 μM, 30 μM and 100 μM), MnTBAP chloride (60 μM, 100 μM ve 200 μM), and Mito-TEMPO (30 μM, 100 μM and 200 μM) applied to the wells in the presence of cisplatin (0.01 μM and 0.1 μM), paclitaxel (0.01 μM and 1 μM), and vincristine (0.01 μM) failed to significantly prevent cell index reduction caused by antineoplastic agents. Daidzein (10 μM, 30 μM, and 100 μM) applied to the wells in the presence of 1 μM vincristine was not effective in reducing vincristine-induced cell index reduction. 60 μM, 100 μM and 200 μM doses of MnTBAP chloride and 200 μM doses of Mito-TEMPO added to the wells after 1 μM vincristine increased the cell index values in the wells and statistically significantly reduced the cell index decrease caused by vincristine (p:0,01008, p:0.03386, p:0.03115, p:0.0378, respectively). There was no statistically significant difference between the doses in terms of protective efficacy. The 30 μM and 100 μM doses of Mito-TEMPO could not prevent vincristine-induced cell index reduction. Conclusion: In this study, it was observed that cisplatin, paclitaxel and vincristine were associated with the development of neurotoxicity as stated in the literature. Although daidzein, MnTBAP chloride and Mito-TEMPO were shown to have neuroprotective effects in DRG neuron culture studies, it was thought that the lack of similar effects in this study may be due to the severe neurodegenerative effects of antineoplastic agents on neurons. Considering the lack of studies evaluating the effects of these antioxidants on CIPN in the literature, more studies are needed on this subject.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    822890

    Triple negatif meme kanserinde fotodinamik tedavi ve kemoterapinin kombin etkisinin belirlenmesi

    Determination the effect of the combination treatment of photodynamic therapy and chemotherapy on triple negative breast cancer

    BEYZANUR ERK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Mühendislik BilimleriSakarya Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GAMZE GÜNEY ESKİLER

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ALİ FURKAN KAMANLI

  2. Tez No

    587930

    L-karnitin yüklü polimerik ve lipit bazlı nanopartiküler sistemlerin hazırlanması ve in-vitro değerlendirilmesi

    Preparation and in-vitro evaluations of L-carnitine loaded polymer and lipid based nanoparticles

    MERVE YAŞACAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Nanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. İPEK EROĞLU

  3. Tez No

    639522

    Glioblastoma multiforme kanser kök hücrelerinde PI3K/AKT/mTOR dual inhibisyonu ve düşük yoğunluklu darbeli ultrason uygulamasının F-aktin ve otofaji özelinde araştırılması

    An investigation of PI3K/AKT/mTOR dual inhibition and low intensity pulsed ultrasound application on F-actin and autophagy in glioblastoma multiforme cancer stem cells

    IRMAK TUTAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Bilim ve TeknolojiEge Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞEGÜL UYSAL

  4. Tez No

    563905

    Siprofloksasin'in tümör dokusunda matriks metalloproteinaz ekspresyonu ile anjiyogenez belirteçler ve inflamatuar süreç üzerine etkilerinin değerlendirilmesi

    Assessment of ciprofloxacin effects on matrix metalloproteinase expression with angiogenesis indicator and inflammation process in cancer tissue

    ELİF TUĞBA OĞUZ TAYLAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    OnkolojiTrakya Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERNAZ UZUNOĞLU

  5. Tez No

    413573

    Doku iskelesi-destekli perfüzyon biyoreaktör işletim parametrelerinin preosteoblastların üreme ve osteojenik farklılaşma potansiyelleri üzerine etkilerinin araştırılması

    Investigation of effects of scaffold-supported perfusion bioreactors process parameters on the proliferation and osteoblastic differentiation of preosteoblasts

    GİZEM AYDIN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyomühendislikHacettepe Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MENEMŞE GÜMÜŞDERELİOĞLU

Geri Dön