Nöroblastom ve hippo sinyal yolağı
Neuroblastoma and hippo signaling pathway
- Tez No: 879383
- Danışmanlar: PROF. DR. HATİCE NUR OLGUN, PROF. DR. ZEKİYE SULTAN ALTUN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Temel Onkoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 123
Özet
Amaç: Nöroblastom (NB) çoğunlukla erken çocukluk döneminde görülür. Sempatik sinir sisteminden kökenlenen malign bir tümördür. Sisplatin (CDDP), NB tedavisinde uygulanan bir kemoterapötik ajandır. Hippo sinyal yolağı, hücre farklılaşması ve organ büyümesinde etkin olmasıyla, kanser kök hücrelerin gelişiminden ve tümör oluşumundan sorumludur. Bu yolağın transkripsiyon ko-aktivatörü olan YAP da yolakdaki tüm mekanizmaların önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Verteporfin (VP), ışığa duyarlı bir benzoporfirin türevi olup, güçlü ve seçici bir YAP inhibitörüdür. YAP-TEAD etkileşimlerini bozmaktadır. Verteporfin ve farklı benzoporfirin türevlerinin farklı kanserlerde hücre proliferasyonu azalttığı gösterilmiştir. Retinoik asit (RA), A vitamininden sentezlenen doğal olarak oluşan bir retinoiddir. RA'nın 18 aylıktan küçük bebeklerde NB tedavisi için etkili olan diferansiye edici bir tedavi ajanıdır. Bu çalışmanın amacı nöroblastomda VP, CDDP, RA ve bu ajanların kombinasyonlarının in-vitro ve in-vivo koşullarda hippo yolak bileşenleri üzerinden potansiyel anti-proliferatif etkinliğinin ortaya konması dır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada N-MYC(-) SH-SY5Y ve N-MYC(+) KELLY nöroblastom hücrelerinde VP, CDDP, RA ve ajanların kombinasyonlarının apoptoz üzerine etkisi Anneksin-V/PI testi ile akış sitometrik olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca KELLY hücreleri kullanılarak nude farelerde NB ksenograft model oluşturularak ajanların in-vivo anti-tümoral etkinlikleri tümör boyutları üzerinden incelenmiştir. Ajanların hippo yolağı ve kök hücre diferensiyasyon belirteçleri üzerindeki ilişkisi OCT, SOX, Nestin, YAP ve LATS-1 gen ve protein ekspresyonlarının RT-PCR ve immünohistokimyasal boyama analizi yardımı ile in-vitro ve in-vivo koşullardan elde edilen örneklerde değerlendirilmiştir. Bulgular: Verteporfin ve sisplatinin hücre canlılığını azaltıcı ve özellikle in-vivo da NB tümör volümünü azaltıcı etkisi saptanmıştır. Hippo sinyal yolağının çekirdek proteinlerinden özellikle YAP-1 ve LAT-2'nin, VP ve CDDP uygulama gruplarında kontrole göre ekspresyonlarında azalma olduğu saptanmıştır. Bu da YAP'ı özellikle potansiyel bir terapötik hedef olarak ortaya koymaktadır. Sonuç: Bu in-vitro ve in-vivo NB çalışma sonuçlarımız hippo sinyal yolağının, nöroblastom tedavisi için alternatif bir terapötik hedef olarak değerlendirilmesinde fayda sağlayabileceğine işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: Neuroblastoma (NB) is a malignant tumour originating from the sympathetic nervous system and is frequently seen in early childhood. One popular chemotherapeutic drug for the treatment of NB is cisplatin (CDDP). The Hippo signaling system is crucial for the development of tumors, cancer stem cells, and stem cells involved in organ growth and differentiation. An essential component of this process is YAP, the transcription co-activator of this route. A strong and specific YAP inhibitor is Verteporfin (VP), a derivative of benzoporphyrin that is photosensitive. It ruins the YAP-TEAD connections. There have been reports that derivatives of verteporfin can slow the proliferation of several types of cancer. Retinoic acid (RA) is a naturally occurring retinoid that is derived from vitamin A. When used to treat NB in babies under the age of 18 months, RA is said to be quite effective and to provide full remission in nearly all cases. The purpose of this work was to demonstrate, both in-vitro and in-vivo , the possible anti-tumor efficacy of VP, CDDP, RA, and combinations of these drugs in neuroblastoma through components of the hippo pathway. Materials and Methods: The Annexin-V/PI test was used to flow cytometrically assess the effects of VP, CDDP, RA, and combinations of drugs on apoptosis in N-MYC(-) SH-SY5Y and N-MYC(+) KELLY neuroblastoma cells. Furthermore, KELLY cells were used to create an NB xenograft model in naked mice, and the drugs' in-vivo anti-tumoral actions were investigated across a range of tumor sizes. RT-PCR and immunohistochemistry labeling examination of OCT, SOX, Nestin, YAP, and LATS-1 gene and protein expressions in samples acquired from in-vivo and in-vitro settings were used to assess the association between the agents and stem cell differentiation markers and the hippo pathway. Results: Particularly when used in-vivo , verteporfin with cisplatin reduced tumor bulk and cell viability. The key proteins of the Hippo signaling system, YAP-1 and LAT-2, were expressed less in the VP and CDDP groups than in the control group. This implies that YAP could be a useful target for therapy. Conclusion: The results of this study suggest that the hippo signalling pathway may be useful in its evaluation as an alternative therapeutic target for neuroblastoma treatment.
Benzer Tezler
- Nöroblastom ve astrosit hücre hatlarında naringin ile farklı kemoterapi ajanları arasındaki etkileşimin belirlenmesi
The determi̇nati̇on of i̇nteracti̇on between nari̇ngi̇n and di̇fferent chemotherapy agents i̇n neuroblastoma and astrocyte cell li̇nes
NEBİYE PELİN TÜRKER
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
GenetikTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP BANU DOĞANLAR
- Fitokimyasal maddelerin nöroblastom ve metastaz potansiyeli üzerine etkileri
Effects of phytochemicals on neuroblastoma and metastatic potential
DİLEK İNCE
Doktora
Türkçe
2013
OnkolojiDokuz Eylül ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HATİCE NUR OLGUN
- Kemoterapi sonrası febril nötropeni gelişen akut lenfoblastik lösemi, nöroblastom ve lenfoma tanılı çocuk hastalarda solunum yolu enfeksiyonu yapan virüslerin incelenmesi
Investigation of respiratory viruses in febrile neutropenic children with acute lymphoblastic leukemia, neuroblastoma and lymphoma after chemotherapy
DAMLA ALTINTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıÇukurova ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM BAYRAM
- Metoksi izobütil izonitrilin (MIBI) multipl miyelom ve lösemi dışı çocukluk çağı kanserlerinde kemik iliği tutulumunun belirlenmesindeki yeri
Başlık çevirisi yok
KEZBAN BERBEROĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2003
Radyoloji ve Nükleer Tıpİstanbul ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SEHER NİLGÜN ÜNAL
- Pediatrik solid tümör vericilerden toplanan CD34+ ve CD34+CD133+ karakterli kök hücre oranlarının mobilizasyon ve klinik sonuçlarla ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship of CD34+ and CD34+CD133+ stem cell ratios collected from pediatric solid tumor donors with mobilization and clinical results
GONCA GÜNAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Allerji ve İmmünolojiErciyes Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA YAVUZ KÖKER