Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
- Tez No: 939225
- Danışmanlar: PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biochemistry, Molecular Medicine, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kök Hücre Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kök Hücre Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 130
Özet
Cancer stem cells (CSCs), a rare subpopulation in breast tissue, are strongly associated with tumor progression, distant metastasis and secondary tumor formation. The aim of this thesis is to determine the changes in apoptosis, EMT and stemness properties of CSCs isolated from TNBC MDA-MB-231, after they are localized in a 3D bone-like structure and targeted with Temsirolimus and Niclosamide. A scaffold was fabricated using a 3D printer with PLA filaments and a PU cylindrical vessel-like structure was passed through the scaffold. The interior of the scaffold was coated with a composite material comprising 3.1 mg/mL collagen-I, 3.6 mg/mL poly-γ-glutamic acid, and 500 µM sodium metasilicate. BM-MSCs were seeded within this material and differentiated osteogenically for 21 days. Osteogenic differentiation was confirmed on days 14 and 21 through Alizarin Red staining and calcium quantification. The impacts of 5 µM Temsirolimus (p-mTOR) and 100 µM Niclosamide (p-STAT3) treatment for 6h were assessed in CSCs. Gene expression of CSCs were evaluated based on CD133 selection (MACS), for both drugs. Stemness (NANOG), EMT (MMP2, CXCR4), aassociated gene expression levels were decreased in the CD133⁺ groups of both drugs (p < 0.05). After Temsirolimus treatment, while Vimentin protein level was decreased, E-cadherin protein level was increased (p
Özet (Çeviri)
Heterojen tümör populasyonunda nadir bulunan kanser kök hücreleri (KKH) tümör ilerlemesi ve ikincil tümör oluşumu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu durum, KKH' lerin metastaza nasıl katkıda bulunduğunun açıklığa kavuşturulması ve daha fazla iyileştirme için KKH' lere özgü hedefleme stratejilerinin geliştirilmesi gerekliliğini vurgulamaktadır. İnsan meme kanserini hedef alan yaklaşımlar giderek iyileştirilmiş olsa da, insan meme kanserinde kemik metastazına yönelik etkili tedavi henüz tanımlanmamıştır. Tümör oluşumunu, tümör ilerlemesini ve metastaz süreçlerini aydınlatmak için 3B doku modelleri kullanan yaklaşımlar, in vivo kanser mikroçevresini hedeflemek için kritik öneme sahiptir. Bu tezin temel amacı, TNBC MDA-MB-231 KKH' lerinin, 3B kemik benzeri bir yapıda invazyonundan sonra Temsirolimus ve Niklozamit ile hedeflemenin apoptotik, tümörijenik ve metastatik özellikleri üzerindeki etkisini incelemektir. 0,5 mm katman yüksekliği ve 5 mm çapında uzunlamasına delik içeren PLA filamentli bir 3B yazıcı kullanılarak bir iskele üretilmiştir. Daha sonra, PU silindirik damar benzeri bir yapı iskeleden geçirilmiştir. İskelenin iç kısmı 3,1 mg/mL kolajen-I, 3,6 mg/mL poli-γ-glutamik asit ve 500 µM sodyum metasilikat içeren bir kompozit malzeme ile kaplanmıştır. Kİ-MKH 'ler bu malzeme içine ekilmiştir ve 21 gün boyunca osteogenik olarak farklılaştırılmıştır. Osteojenik farklılaşma 14. ve 21. günlerde Alizarin kırmızı boyama ve kalsiyum kantifikasyonu ile doğrulanmıştır. Kontrol ve osteogenik gruplar arasındaki kalsiyum seviyelerinin benzerliği (p < 0,05), iskelenin kendisinin osteogenik farklılaşmayı indükleyebileceğini göstermektedir. Ek olarak, bu yapı insan göbek kordonu endotel hücreleri (HUVEC'ler) kullanılarak vaskülarizasyonu ve KKH' lerin lokalizasyonunu kolaylaştırarak 3B bir tümör mikroçevresinin taklidini mümkün kılmıştır. KKH' lerde 6 saat boyunca 5 µM Temsirolimus (p-mTOR) ve 100 µM Niklozamit (p-STAT3) etkileri değerlendirilmiştir. Köklülük (NANOG), EMT (MMP2, CXCR4, CDH2), ilişkili gen ifadeleri, her iki ilaç uygulamasının ardından CD133+ hücrelerde azalmıştır (p < 0.05). 3B modelde Temsirolimus uygulaması sonrasında, Vimentin protein seviyesindeki azalmaya karşın, E-kaderin seviyesi artmıştır (p
Benzer Tezler
- Üçlü negatıf meme kanserı tedavısınde hedeflı taşıyıcı sıstem kullanarak gelıştırılen yenılıkçı bır yaklaşım: folat hedeflı lıpozomal SN-38 ve flavonoıd kombınasyonu
An innovative approach for the treatment of triple negative breast cancer using a targeted delivery system: Folate targeted liposomal SN-38 and flavonoid combination
RUMEYSA FATMA BALABAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Farmasötik ToksikolojiBursa Uludağ ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER
- Kuersetin yüklü folat-PLGA nanopartikül formülasyonlarının geliştirilmesi, karakterizasyonu ve meme kanser hücrelerinde in vitro değerlendirilmesi
Development and characterization of quercetin-loadedfolate-PLGA nanoparticle formulations and in vitroevaluation in breast cancer
KÜBRA ÇETİNER
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyoteknolojiLOKMAN HEKİM ÜNİVERSİTESİİlaç Araştırma ve Geliştirme Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
- Nanoenkapsüle fitokimyasalların meme kanseri hücreleri üzerindeki etkisi
The effect of nanoencapsulated phytochemicals on breast cancer cells
ARZU ÇAKIR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞEGÜL ERDEMİR ÜSTÜNDAĞ
- Meme kanserinde foliküler yardımcı T lenfositlerin fonksiyonel ve moleküler analizi
Functional and molecular analysis of follicular helper T lymphocytes in breast cancer patients
İZEL YILMAZ
Doktora
Türkçe
2021
Allerji ve İmmünolojiBursa Uludağ Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALUK BARBAROS ORAL
PROF. DR. GÜNEŞ ESENDAĞLI
- Development of EPPT1 targeted biocompatible drug delivery system and investigation of its anticancer activity
EPPT1 peptidi ile hedeflenmiş biyouyumlu ilaç taşıma sisteminin geliştirilmesi ve antikanser etkilerinin incelenmesi
EZGİ KARACA
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Biyoteknolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YASEMİN YÜKSEL DURMAZ