Deneysel otizm spektrum bozukluğu modelinde glial hücrelerin rollerinin araştırılması
Investigating the role of glial cells in an experimental autism spectrum disorder model
- Tez No: 1000831
- Danışmanlar: PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) dünya genelinde giderek artmasına rağmen, nörobiyolojisi aydınlatılamamış ve spesifik bir ilaç tedavisi geliştirilememiştir. Olası mekanizmalar arasında son yıllarda glial hücrelerin aşırı aktivasyonu ile ilişkili nöroinflamasyon ve bozulmuş otofaji sinyal yolağı dikkat çekmektedir. Bu çalışmada valproik asit (VPA) ile oluşturulmuş OSB modelinde glial hücrelerin rolü antiinflamatuvar ve nöromodülatör etkileri bilinen agmatinin (AGM) olası etkileri araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Sprague Dawley gebe sıçanlara, embriyonik 12,5. günde 400 mg/kg tek doz subkutan VPA verilerek model oluşturulmuş, postnatal 21.günde yavrular kontrol, OSB, OSB+AGM50 (50mg/kg/gün, P30-P45, intraperitoneal-ip) ve OSB+AGM100 (100mg/kg/gün, P30-P45, ip) gruplara (n=8) ayrılmıştır. P45-P52'de açık alan, sükroz püskürtme, zorunlu yüzme, sosyal etkileşim, yeni obje tanıma ve Morris'in su labirenti testleri uygulanmıştır. Davranış testleri bitiminde disekte edilen prefrontal korteks ve hipokampusta interlökin-1β, TLR4, LC3 ve Beklin-1'in mRNA ekspresyonları analiz edilmiş ve glial fibriler asidik protein (GFAP) immünofloresan boyama ile değerlendirilmiştir. Bulgular: OSB grubunda; açık alan testinde lokomotor aktivite ve tekrarlayıcı grooming davranışının arttığı, merkezde geçirilen sürenin azaldığı, feçes sayısının arttığı, sükroz püskürtme ve bilye gömme testlerinde tekrarlayıcı davranışların arttığı, sosyal etkileşim testinde sosyalleşmenin azaldığı, yeni obje tanıma ve Morris'in su labirenti testlerinde öğrenme ve bellek performansının bozulduğu belirlenmiştir. OSB+AGM50 ve OSB+AGM100 gruplarında ise tekrarlayıcı davranışların azaldığı, sosyal etkileşimin ve öğrenme/bellek fonksiyonlarının anlamlı düzeyde iyileştiği görülmüştür. OSB grubunda IL-1β ve TLR4 mRNA ekspresyonlarının arttığı, LC3 ve Beklin-1 mRNA ekspresyonlarının ise değişmediği, AGM tedavisinin artan tüm ekspresyonları her iki dozda baskıladığı belirlenmiştir. GFAP immünofloresan sinyalinin OSB grubunda arttığı, AGM100 grubunda ise azaldığı görülmüştür. Sonuç: Çalışmamızda, OSB nörobiyolojisinde glial aşırı aktivasyona bağlı olarak gelişen nöroinflamasyonun önemli bir rol oynadığı, AGM'nin, stereotipik sosyal ve bilişsel bozuklukları artmış nöroinflamatuvar yanıtı baskılayarak ve artmış glial aktivasyonu düzenleyerek etki yaptığı değerlendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Objective: Although the prevalence of Autism Spectrum Disorder (ASD) continues to increase worldwide, its neurobiology remains incompletely understood and no specific pharmacological treatment has yet been established. Among the proposed mechanisms, neuroinflammation associated with excessive activation of glial cells and disruption of autophagy signaling pathways has drawn increasing attention in recent years. In this study, we investigated the role of glial cells and the potential effects of agmatine (AGM), a compound known for its antiinflammatory and neuromodulator properties, in a valproic acid (VPA)-induced experimental model of ASD. Material and Method: An ASD model was established in pregnant Sprague Dawley rats by administering a single subcutaneous dose of VPA (400 mg/kg) on embryonic day 12.5. On postnatal day 21, offspring were divided into four groups (n=8): control, ASD, ASD+AGM50 (50 mg/kg/day, P30–P45, intraperitoneal), and ASD+AGM100 (100 mg/kg/day, P30–P45, intraperitoneal). Between P45-P52, animals underwent open field, sucrose splash, forced swim, social interaction, novel object recognition, and Morris's water maze tests. In the prefrontal cortex and hippocampus IL-1β, TLR4, LC3, and Beclin-1 mRNA expressions and glial fibrillary acidic protein (GFAP) was evaluated by immunofluorescence staining. Results: In the ASD group, locomotor activity, repetitive grooming and fecal boli count increased in the open field test, time spent in the center decreased. Repetitive behaviors were elevated in sucrose splash and marble burying tests, social interaction was reduced, and learning and memory performance were impaired in the novel object recognition and Morris's water maze tests. In both ASD+AGM50 and ASD+AGM100 groups, repetitive behaviors decreased, while social interaction and learning/memory functions improved. IL-1β and TLR4 mRNA expression levels were elevated in the ASD group, whereas LC3 and Beclin-1 were unchanged. AGM treatment suppressed all increased expression levels at both doses. GFAP immunofluorescence was increased in the ASD group and reduced in the AGM100 group. Conclusion: Our findings suggest that neuroinflammation driven by excessive glial activation plays a critical role in ASD neurobiology. AGM appears to ameliorate stereotypic, social, and cognitive impairments by suppressing heightened neuroinflammatory responses and modulating glial activation.
Benzer Tezler
- Propiyonik asit ile deneysel olarak oluşturulan rat otizm modelinde mikroglia aktivasyonu, nöroenflamasyon ve nöronal kayıp varlıklarının değerlendirilmesi
Evaluation of microglia activation neuroinflammation and neuronal loss presence in experimentally generated rat autism model with propionic acid
SÜMEYYE BAŞER
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
MikrobiyolojiSelçuk ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RECEP KEŞLİ
- Deneysel otizm spektrum bozukluğu modelinde PI3k/AKt/mtor sinyal yolağının rolünün araştırılması
Investigation of the role of agmatine and Pİ3K/AKt/mTOR signaling pathway in experimental model of autism spectrum disorder
GÖZDE KABACAOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
- Deneysel otizm spektrum bozukluğu modelinde vortioksetinin ve nod benzeri reseptör proteini-3 aracılı inflamazom yolağının rolünün araştırılması
Investigating the effects of vortioxetine and the nod like receptor protein-3 mediated inflammasome pathway in an experimental model of autism spectrum disorder
EZGİ KORKMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
- Deneysel otistik fare modelinde trans-aurikular nervus vagus stimulasyonunun enterik sinir sistemi sinaps gelişimi ve bağırsak morfolojisi üzerine olan etkilerinin incelenmesi
Investigation of the trans-auricular vagal nerve stimulation effects, in experimental autistic mice model on enteric nervous system synaptic development and intestine morphology
ESMA DENİZ BARÇ
- Valproik asitle indüklenen sıçan otizm spektrum bozukluğu modelinde dimetil fumarat uygulamasının olası terapötik etkilerinin araştırılması
Investigation of the possible therapeutic effects of dimethyl fumarate administration in the valproic acid-induced rat autism spectrum disorder model
KÜBRA KARADAĞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AHMET MERT ERTUNÇ
PROF. DR. MEHMET YILDIRIM SARA