Role of MAPKs in ER stress-related cell cycle arrest and apoptosis
ER stresle ilgili hücre döngüsünden kaçış ve apoptozda MAPK?lerin rolü
- Tez No: 178692
- Danışmanlar: PROF. DR. HÜVEYDA BAŞAĞA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2008
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 96
Özet
Endoplasmik retikulum (ER) stres birçok hastalık ve kanser tedavisiyle ilgildir. ER stresli hücrelerde bu durumu gidermek ve homeostaz koşullarına geri dönmek için“Katlanmamış Protein Cevabı”mekanizması aktive olur. Kronik ER strese“Katlanmamış Protein Cevabı”aktivasyonu ile adapte olmuş ve tedaviye cevap vermeyen kanser hücrelerinde daha etkili bir sonuç verecek ilaç uygulaması için“Katlanmamış Protein Cevabı”nda hücreyi hayatta tutan öğeler araştırılmaktadır. MAP kinazlardan JNK, hücre çoğalması, hayatta kalması ve ölümle ilişkili bir proteindir. JNK“Katlanmamış Protein Cevabı”sürecinde aktive olur.Bu çalışmada tunikamisin (TM) ile ER stres kondisyonu yaratılmış HCT116 kolon karsinoma hücrelerinde JNK inhibisyonunun ER stres cevabının farklı fazlarında, farklı sonuçlar yarattığını gördük. Bu iki tip netice de ER stres sırasında JNK aktivitesine sitoprotektif bir görev atamaktadır. 1 µg/ml TM uygulaması hücrelerin hücre döngüsünün G1 fazında kalmasına yol açtı. SP600125 isimli ufak molekülle JNK'ın inhibe edilmesi, bu hücrelerde hücre döngüsünün devam etmesine yol açtı. Buna paralel olarak, p21CİP1, G1 fazından S fazına geçişi engelleyen siklin-bağlı kinaz engelleyici protein miktarı TM uygulanmış hücrelerde artış gösterirken, JNK inhibisyonu bu artışı engellemiştir.TM uygulanan hücrelerde gözlenen apoptozda kaspaz-3 ve -8 rol oynamıştır. Bu hücrelere genel-kaspaz inhibitorü olan z-VAD-fmk uygulandığında hücreler apoptozdan kısmen kurtulmuştur. JNK inhibisyonu 24. saatin sonunda bu hücrelerde apoptozu, sadece TM uygulanmış hücrelere göre iki kat artırmıştır. 40. saatte bakıldığında ise ölüm oranlarında bir fark yoktur. TM uygulanmış hücrelerde, p38 veya ERK MAP kinazlarının inhibisyonu hücre döngüsü dağılımını değiştirmedi. Ayrıca 24. saatte bu hücrelerin apoptotik tepkisinde TM uygulanmış hücrelere göre bir farklılık gözlenmemiştir. Fakat 40. saatte p38 veya ERK inhibe edilmiş hücrelerde apoptoza duyarlılık gelişmiştir. Bu durumda deneysel modelimizde, JNK ve ayrı bir grup olarak p38 ve ERK kinazlarının ER stresli hücrelerdeki hayatta kalmayı destekleyici rollerinde zamansal farklılık gözlenmiştir. Bunun olası sebebi hücrenin durumu ve hücre içinde bu proteinlerin (ERK, p38, JNK) etkileyebileceği substratların mevcudiyeti olabilir.
Özet (Çeviri)
Endoplasmic reticulum (ER) stress has been implicated in many diseases and cancer therapy.The unfolded protein response (UPR) is activated in the face of ER stress to alleviate it. Thesurvival elements pertaining to the UPR are being investigated for a more effective death inductionin cancer cells that have adapted to chronic ER stress and display resistance totreatment. The MAPK JNK is implicated in cell proliferation, survival and death. JNK isactivated during the UPR.We report in this study that the inhibition of the JNK pathway has different outcomes;depending on the phase of the ER stress response in HCT116 colon carcinoma cells treatedwith tunicamycin (TM). Both outcomes indicate a cytoprotective role for JNK activity duringER stress-related cell survival and death. TM treatment at 1 ?g/ml induced cell cycle arrest atthe G1 phase. Inhibition of JNK by the small molecule SP600125 led cells bypass this arrestcompared to TM-treated HCT116 cells. Accordingly, p21CP1 protein, a cyclin-dependentkinase inhibitor (CKI) that causes cell cycle arrest at the G1 to S transition was elevated inTM-treated cells, whereas JNK inhibition abrogated this upregulation.TM-induced apoptosis involved caspase-3 and -8 activation and cells were partially rescuedfrom death by the administration of the pan-caspase inhibitor z-VAD-fmk. JNK inhibitioncaused a 2-fold increase in apoptosis in TM-treated cells after 24 h, after which the effect ofJNK inhibition did not increase cell death. Inhibition of the MAPKs p38 and ERK did notaffect the cell cycle distribution of TM-treated cells with no change in the apoptotic responseafter 24 h of treatment. p38 and ERK inhibition sensitized HCT116 cells to ER stress-relatedapoptosis after 40 h of treatment. In this experimental model, JNK and p38 and ERK differedtemporally in their prosurvival roles, presumably due to the condition of the cell and theavailability of affected substrates.
Benzer Tezler
- Studying the role of an anti-apoptotic Bag-1 protein in healthy & tumor tissues in patients with breast carcinoma
Meme kanserli hastalardan alınan sağlıklı ve tümörlü dokularda anti-apoptotik Bag-1 proteinin rolünün çalışılması
EMİNE ARZU BAŞKALE
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells
Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi
ECE GİZEM POLAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA
- Çok katlı çelik çerçeve türü bir taşıyıcı sisteminde eski ve güncel yönetmelik uygulamalarının karşılaştırılması
Comparison of a multi storey steel structure system according to the old and the new building code applications
FATİH IRGAÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Mühendislik Bilimleriİstanbul Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MECİT ÇELİK
- İnsülin sinyal iletiminde P38 kinazın rolünün araştırılması
Determine the role of P38 kinase in insulin signaling
GÖKHAN GÖRGİŞEN
Doktora
Türkçe
2015
GenetikAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN NİDAİ ÖZEŞ
- X ışınlama ile indüklenen testiküler hasarda amniyon membranı kökenli mezenkimal kök hücrelerin oksidatif ve endoplazmik retikulum stresi mekanizmalarına etkisi
Effects of amnion membrane derived mesenchymal stem cells on oxidative and endoplasmic reticulum stress mechanisms in X- irradiation induced testicular damage
BÜŞRA ÇETİNKAYA ÜN
Doktora
Türkçe
2020
Histoloji ve EmbriyolojiZonguldak Bülent Ecevit ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERYEM AKPOLAT FERAH
PROF. DR. YUSUFHAN YAZIR