Geri Dön

İnsülin sinyal iletiminde P38 kinazın rolünün araştırılması

Determine the role of P38 kinase in insulin signaling

PDF İndir

  1. Tez No: 396230
  2. Yazar: GÖKHAN GÖRGİŞEN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. OSMAN NİDAİ ÖZEŞ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Molecular Medicine, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2015
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 128

Özet

IRS1 (insulin reseptör substrat protein 1), insülin resptörünün ana adaptörü olup insülin sinyal iletiminin pozitif ve negatif regülasyonundan sorumludur. İnsülin sinyal iletimi sürecinde ligant bağlayan insulin reseptörü (IR) oto-fosforilasyonla tirozin fosforilasyonuna uğrar, ardından, IRS1 bu fosfo-tirozinlere kendi SH2 domaini aracılığı ile bağlanır. İnsülin reseptörüne bağlanan IRS1 YXXM motiflerinden IR tarafından tirozin fosforilasyonuna uğratılır ve YXXM'lerin 4 tanesi C-terminalde yer alır. Bu fosforilasyon noktaları PI3K' ın p85α regülatör alt birimi için bağlanma noktalarıdır. Bu noktalara bağlanan PI3Kp85α aynı zamanda PI3Kp110α'ya da bağlanıp bunun aktivasyonunu sağlar. Aktive olan PI3Kp110α PIP2(phosphatidyl inositol di-phosphate)'den PIP3 (phosphatidyl inositol tri-phosphate) oluşturarak PDK1 aktivasyonu yapar. Aktive olan PDK1 AKT'yi S308 üzerinden fosforile ederek aktive eder. Aktive olan AKT, glukoz taşıyıcıları GLUT1 ve GLUT4 aktivasyonu yaparak glukozun hücre içine alınmasını düzenler. Her ne kadar IRS1'in Tirozin fosforilasyonu insülin sinyal iletimini olumlu etkilese de IRS1'in Serin/Treonin fosforilasyonu insülin sinyal yolağını genellikle negatif etkilemektedir. Bu nedenle, IRS1 üzerinde gözlenen S/T fosforilasyonlarını yapan enzimlerin tanımlanması insülin sinyal iletimi ve insülin direnci oluşumu mekanizmalarının gösterilmesi açısından önemlidir. IRS1' in serin/treonin fosforilasyonları genellikle LPS, osmotik stress, ER stresi, UV ve İyonize edici radyasyon gibi stres faktörleri ile artar ve bu insülin direnci/tip 2 diyabet' in ana sebeplerinden biridir. p38 MAPK da bu faktörler ile aktive olmaktadır. İnsan IRS1' inin protein yapısını incelediğimizde GYMPMS616P, DYMPMS636P, GYMMMS666P, DYMNMS736P dizilerini saptadık ve hepsi p38 MAPK fosforilasyon motifidir. Bu çalışmamızda p38 MAPK aktivatörü varlığında IRS1' in bu bölgelerden fosforile olduğunu saptadık. Bu amino asit rezidularının anlamlılığını belirlemek için ilgili amino asitleri fosforile olamayan Alanin ve fosforilasyonu taklit eden negatif yüklü Glutamik asit formlarına çevirdik. Elde ettiğimiz sonuçlara göre p38 MAPK' ın insülin direnci gelişiminde ve hücre proliferasyonu üzerinde IRS1 aracılı regülasyonda etkin rol oynadığını belirledik. Ayrıca p38 MAPK' ın IRS1' i fosforile ettiği bölgeye bağlı olarak hücrelerin proliferasyonu ve glukoz alınımları üzerinde negatif ya da pozitif etki gösterdiğini saptadık. Bu veriler ışığında da p38 MAPK aracılı IRS1 Ser/Thr fosforilasyonlarının, insülin sinyal sinyal iletiminde ve etkileri üzerinde fosforilasyon bölgesine spesifik etki gösterdiğini söyleyebiliriz.

Özet (Çeviri)

IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1) is the main adaptor of Insulin Receptor (IR) and is responsible for pozitive and negative regulation of insuling signaling. During insulin signaling ligand-bound IR is phosphorylated at tyrosine residues via auto-phosphorylation, then, IRS1 binds to these phosphotyrosine through its SH2 domain. IR-bound IRS1 is phosphorylated by IR at YxxM motifs, four of which were localized at the C-terminal. These phosphorylation sites are binding sites of p85 α regulatory subunit of PI3K YXXM-bound PI3Kp85α also binds to PI3Kp110α and activates it. Activated PI3Kp110α generates PIP3 from PIP2, and therefore, activates PDK1. Activated PDK1 activates AKT by phosphorylating it at S308. Activated AKT regulates glucose-uptake by activating Glucose transporters GLUT1 and GLUT4. Although tyrosine phosphorylation of IRS1 positively stimulates insuling signaling its phosphorylations at serine/treonin (S/T) residues negatively regulates insulin signaling. For this reason, identification of enzymes responsible for S/T phosphorylations on IRS1 is important for elucidation of mechanisms for insulin signaling. Phosphorylations of IRS1 on S/T residues seem to be increased under stres conditions such as LPS, osmotic stress, ER-stress, UV and ionizing radiation and this is one of the main reason for“Insulin Resistance/Type 2 diabetes”. These inducers also activate p38 MAPK. In this respect, when we analysed the amino acid sequence of human IRS1, we found GYMPMS616P, DYMPMS636P, GYMMMS666P, DYMNMS736P motifs which are phosphorylation sides of p38 MAPK. In our study we showed that these indicated sites were phosphorylated by p38 MAPK is activated by anisomycin. To further analyse the significance of phosphorylation of these sites, we converted above residues to unphosphorylated aminoacid Alanine or phosphorylation mimicking negatively charged Glutamic acid. Our results suggested that p38 MAPK has an important role of development of insülin resistance and cell proliferation through IRS1 Ser/Thr phosphorylations. The effects of p38 MAPK on glucose uptake and cell proliferation can be positive or negative depends on its phosphorylation sides of IRS1. Under the light of these findings, we suggested that IRS1 Ser/Thr phosphorylations by p38 MAPK showed specific effect on insulin signaling depends on its phosphorylation sites.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    867050

    Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells

    Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi

    ECE GİZEM POLAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA

  2. Tez No

    270433

    Investigation of the relationship between sphingolipid and insulin signaling pathways

    Sfingolipid ve insülin sinyal iletim ağları arasındaki ilişkinin incelenmesi

    KÜBRA BÜYÜKYANBOLU KARAGÖZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUTLU ÜLGEN

  3. Tez No

    179357

    XBP-1s (spliced form of x-box binding protein-1) proteininin TSC (tuberous sclerosis complex) eksikliğinde insülin hassasiyetinin düzenlenmesindeki rolü

    The role of XBP-1s (spliced form of x-box binding protein) in regulation of insulin sensitivity in TSC (tuberous sclerosis complex) deficiency

    MURAT DOĞRU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    Tıbbi BiyolojiGebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. NİL SAYDAN

  4. Tez No

    815713

    The reciprocal interaction between CHİP and SIK2 may form a regulatory switch in unfolded protein response signaling.

    SIKk2 ve CHIP'in karşılıklı etkileşimi katlanmamış protein cevabı sinyal iletiminde düzenleyici bir anahtar görevi görüyor olabilir

    ŞEBNEM ÖZTÜRK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    GenetikGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FERRUH ÖZCAN

  5. Tez No

    779965

    Lipopolisakkarit/nigerisin ile makrofaj (RAW 264,7) hücrelerinde inflamazom aktivasyonu: psoralidin'in fosfodiesteraz-4 inhibisyonu üzerinden regülatör etkisi

    Inflammsome activation with lipopolysaccharide/nigericine in macrophage (RAW 264,7) cells: Regulatory effect of psoralidin through phosphodiesterase-4 inhibition

    DAMLA SETENCİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Eczacılık ve FarmakolojiErciyes Üniversitesi

    Biyokimya (Ecz) Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET CUMAOĞLU

Geri Dön