Geri Dön

İnsülin sinyal iletiminde P38 kinazın rolünün araştırılması

Determine the role of P38 kinase in insulin signaling

PDF İndir

  1. Tez No: 396230
  2. Yazar: GÖKHAN GÖRGİŞEN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. OSMAN NİDAİ ÖZEŞ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Molecular Medicine, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2015
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 128

Özet

IRS1 (insulin reseptör substrat protein 1), insülin resptörünün ana adaptörü olup insülin sinyal iletiminin pozitif ve negatif regülasyonundan sorumludur. İnsülin sinyal iletimi sürecinde ligant bağlayan insulin reseptörü (IR) oto-fosforilasyonla tirozin fosforilasyonuna uğrar, ardından, IRS1 bu fosfo-tirozinlere kendi SH2 domaini aracılığı ile bağlanır. İnsülin reseptörüne bağlanan IRS1 YXXM motiflerinden IR tarafından tirozin fosforilasyonuna uğratılır ve YXXM'lerin 4 tanesi C-terminalde yer alır. Bu fosforilasyon noktaları PI3K' ın p85α regülatör alt birimi için bağlanma noktalarıdır. Bu noktalara bağlanan PI3Kp85α aynı zamanda PI3Kp110α'ya da bağlanıp bunun aktivasyonunu sağlar. Aktive olan PI3Kp110α PIP2(phosphatidyl inositol di-phosphate)'den PIP3 (phosphatidyl inositol tri-phosphate) oluşturarak PDK1 aktivasyonu yapar. Aktive olan PDK1 AKT'yi S308 üzerinden fosforile ederek aktive eder. Aktive olan AKT, glukoz taşıyıcıları GLUT1 ve GLUT4 aktivasyonu yaparak glukozun hücre içine alınmasını düzenler. Her ne kadar IRS1'in Tirozin fosforilasyonu insülin sinyal iletimini olumlu etkilese de IRS1'in Serin/Treonin fosforilasyonu insülin sinyal yolağını genellikle negatif etkilemektedir. Bu nedenle, IRS1 üzerinde gözlenen S/T fosforilasyonlarını yapan enzimlerin tanımlanması insülin sinyal iletimi ve insülin direnci oluşumu mekanizmalarının gösterilmesi açısından önemlidir. IRS1' in serin/treonin fosforilasyonları genellikle LPS, osmotik stress, ER stresi, UV ve İyonize edici radyasyon gibi stres faktörleri ile artar ve bu insülin direnci/tip 2 diyabet' in ana sebeplerinden biridir. p38 MAPK da bu faktörler ile aktive olmaktadır. İnsan IRS1' inin protein yapısını incelediğimizde GYMPMS616P, DYMPMS636P, GYMMMS666P, DYMNMS736P dizilerini saptadık ve hepsi p38 MAPK fosforilasyon motifidir. Bu çalışmamızda p38 MAPK aktivatörü varlığında IRS1' in bu bölgelerden fosforile olduğunu saptadık. Bu amino asit rezidularının anlamlılığını belirlemek için ilgili amino asitleri fosforile olamayan Alanin ve fosforilasyonu taklit eden negatif yüklü Glutamik asit formlarına çevirdik. Elde ettiğimiz sonuçlara göre p38 MAPK' ın insülin direnci gelişiminde ve hücre proliferasyonu üzerinde IRS1 aracılı regülasyonda etkin rol oynadığını belirledik. Ayrıca p38 MAPK' ın IRS1' i fosforile ettiği bölgeye bağlı olarak hücrelerin proliferasyonu ve glukoz alınımları üzerinde negatif ya da pozitif etki gösterdiğini saptadık. Bu veriler ışığında da p38 MAPK aracılı IRS1 Ser/Thr fosforilasyonlarının, insülin sinyal sinyal iletiminde ve etkileri üzerinde fosforilasyon bölgesine spesifik etki gösterdiğini söyleyebiliriz.

Özet (Çeviri)

IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1) is the main adaptor of Insulin Receptor (IR) and is responsible for pozitive and negative regulation of insuling signaling. During insulin signaling ligand-bound IR is phosphorylated at tyrosine residues via auto-phosphorylation, then, IRS1 binds to these phosphotyrosine through its SH2 domain. IR-bound IRS1 is phosphorylated by IR at YxxM motifs, four of which were localized at the C-terminal. These phosphorylation sites are binding sites of p85 α regulatory subunit of PI3K YXXM-bound PI3Kp85α also binds to PI3Kp110α and activates it. Activated PI3Kp110α generates PIP3 from PIP2, and therefore, activates PDK1. Activated PDK1 activates AKT by phosphorylating it at S308. Activated AKT regulates glucose-uptake by activating Glucose transporters GLUT1 and GLUT4. Although tyrosine phosphorylation of IRS1 positively stimulates insuling signaling its phosphorylations at serine/treonin (S/T) residues negatively regulates insulin signaling. For this reason, identification of enzymes responsible for S/T phosphorylations on IRS1 is important for elucidation of mechanisms for insulin signaling. Phosphorylations of IRS1 on S/T residues seem to be increased under stres conditions such as LPS, osmotic stress, ER-stress, UV and ionizing radiation and this is one of the main reason for“Insulin Resistance/Type 2 diabetes”. These inducers also activate p38 MAPK. In this respect, when we analysed the amino acid sequence of human IRS1, we found GYMPMS616P, DYMPMS636P, GYMMMS666P, DYMNMS736P motifs which are phosphorylation sides of p38 MAPK. In our study we showed that these indicated sites were phosphorylated by p38 MAPK is activated by anisomycin. To further analyse the significance of phosphorylation of these sites, we converted above residues to unphosphorylated aminoacid Alanine or phosphorylation mimicking negatively charged Glutamic acid. Our results suggested that p38 MAPK has an important role of development of insülin resistance and cell proliferation through IRS1 Ser/Thr phosphorylations. The effects of p38 MAPK on glucose uptake and cell proliferation can be positive or negative depends on its phosphorylation sides of IRS1. Under the light of these findings, we suggested that IRS1 Ser/Thr phosphorylations by p38 MAPK showed specific effect on insulin signaling depends on its phosphorylation sites.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    411817

    Polikistik over sendromlu hastalarda siproteron asetat ve etinil estradiol içeren oral kontraseptif tedavisinin serum rezistin düzeyleri üzerine etkileri

    Effects of oral contraceptive treatment containing cyproterone acetate and ethinil estardiol on serum levels of resistin in patients with polycystic ovary syndrome.

    TUNCER KUMCULAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Kadın Hastalıkları ve DoğumÇanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. SERVET ÖZDEN HACIVELİOĞLU

  2. Tez No

    411908

    Koroner arter hastalığında serum resistin düzeylerinin incelenmesi

    Evaluation of serum resistin levels in coronary artery disease

    ELİF KILIÇ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    BiyokimyaSağlık Bakanlığı

    Biyokimya ve Klinik Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DR. NEZAKET EREN

  3. Tez No

    411926

    Polikistik over sendromu olan hastalarda insülin direnci ve ovaryan hacim ilişkisi

    The relationship between ovarian volume and insulin resistance in polycystic ovary syndrome patients

    CENK GEZER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    Kadın Hastalıkları ve Doğumİzmir Katip Çelebi Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    ÖĞR. GÖR. FERİT SOYLU

    DR. LEVENT ERKAN

  4. Tez No

    411941

    İzole büyüme hormonu eksikliği olan çocuklarda asimetrik dimetilarjinin düzeylerinin değerlendirilmesi

    Evaluation of asymmetric dimethylarginine (adma) levels in children with growth hormone deficiency

    AŞAN ÖNDER

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bakanlığı

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEHRA AYCAN

  5. Tez No

    411955

    Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda tedavi sonrası ortaya çıkan kardiyak ve endokrin geç komplikasyonların değerlendirilmesi

    Evaluation of Cardiac and Endocrine Late Complications in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia After Treatment

    CENGİZ BAYRAM

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    HematolojiSağlık Bakanlığı

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. H. NEŞE YARALI

Geri Dön