Activated signaling pathways and apoptotic mechanisms in resveratrol applied chronic myeloid leukemia cells and the involvement of ceramide metabolizing genes on these mechanisms
Resveratrol uygulanan kronik miyeloid lösemi hücrelerinde tetiklenen sinyal ileti yolakları, etkinleştirilen hücre ölüm mekanizmaları ve bu mekanizmalar üzerine seramid metabolizması genlerinin etkileri
- Tez No: 266594
- Danışmanlar: DOÇ. DR. YUSUF BARAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Hematoloji, Biology, Genetics, Hematology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 71
Özet
Bitki kaynaklı bir antioksidan olan resveratrolün çeşitli kanser hücreleri üzerinde sitotoksik etkilerinin olduğu bilinmektedir. Önemli bir biyoaktif sfingolipid olan seramid, hücre çoğalması, yaşlanması ve apoptoz gibi önemli hücre içi sinyal ileti yolaklarını kontrol etmektedir. Seramidler hücre içinde LASS genleri tarafından sentezlenmektedir. Apoptotik bir molekül olan seramid, glukozilseramid sentaz (GSS) enziminin katalizörlüğünde antiapoptotik glukozilseramide, sfingozin kinaz-1 (SK-1) enziminin katalizörlüğünde ise antiapoptotik sfingozin 1-fosfata dönüşmektedir. Önemli bir seramid analoğu olan C8:seramid, hücre membranından geçebilme özelliğine sahiptir ve hücre içi seramid oluşumunu önemli ölçüde arttırmaktadır. Glukozilseramid sentaz inhibitörü 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol (PDMP) ve SK-1 inhibitörü ise seramidin hücre içinde birikmesine neden olmaktadır. Kronik miyeloid lösemi, resiprokal translokasyon sonucunda oluşan BCR/ABL onkogeni nedeniyle ortaya çıkan bir hematolojik kanser türüdür.Çalışmamızda, resveratrol uygulanan K562 hücrelerinde seramid metabolize eden genlerin ve hücre yaşlanması, apoptoz, hücre döngüsü kontrolü ve metastaz gibi çeşitli hücresel olayı kontrol eden 84 farklı genin ekspresyon düzeyleri belirlenmiştir. Çalışma sonucunda, resveratrol ile birlikte uygulanan C8:seramid, PDMP veya SK-1 inhibitörünün K562 hücreleri üzerinde sinerjistik sitotoksik ve apoptotik etkilerinin olduğu ortaya konmuştur. Ayrıca, artan dozlarda resveratrol uygulanan K562 hücrelerinde LASS genlerinin ekspresyon düzeyleri doza bağlı olarak artış gösterirken SK-1 ve GSS genlerinin ekspresyon düzeyleri doza bağlı azalma göstermiştir. Öte yandan, tümör baskılanmasında görevli SERPINB5, FAS, TNFRSF, MTSS gibi genlerin ekspresyon düzeylerinde önemli artışlar gözlenirken Myc onkogeninin ekspresyonunda azalma gözlenmiştir.Sonuç olarak, bu çalışmada elde edilen bulgular, K562 hücrelerinde görülen resveratrol-aracılı apoptozda seramid metabolize eden genlerin de rollerinin olabileceğini ve ayrıca SERPINB5 gibi önemli tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunun da bu apoptotik yolakta rol aldığını ilk kez ortaya koymuştur.
Özet (Çeviri)
Resveratrol, an important phytoalexin in many plants, has cytotoxic effects on several cancer cells. Ceramide is a significant sphingolipid which affects many signaling pathways regulating cell senescence, migration, and cell cycle arrest. Intracellular ceramide level is balanced by glucosylceramide synthase (GCS), the converter of ceramide to glucosylceramide, and sphingosine kinase-1 (SK-1) that convert ceramide to sphingosine 1-phosphate (S1P). Ceramide functions as an apoptotic molecule whereas glucosylceramide S1P function as anti-apoptotic. An important cell-permeable analogue of natural ceramides, C8:ceramide, increases intracellular ceramide levels significantly, while 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol (PDMP) and SK-1 inhibitor increase accumulation of ceramides by inhibiting GCS and SK-1, respectively. Chronic myelogenous leukemia (CML), a hematological disorder, results from the generation of BCR/ABL oncogene.In this study, we examined the roles of ceramide metabolizing genes in resveratrol-induced apoptosis, and the expression profiles of 84 genes underlying apoptosis, cell cycle control, DNA damage repair, and invasion and metastasis in human K562 CML cells treated with resveratrol. There were synergistic cytotoxic and apoptotic effects of resveratrol with coadministration of C8:ceramide, PDMP and SK-1 inhibitor. We observed significant increases in expression levels of LASS genes, and decreases in expression levels of GCS and SK-1 in K562 cells in response to increasing concentrations of resveratrol. There were also significant increases in the expression levels of SERPINB5, FAS, TNFRSF, MTSS that are related with tumor suppression, and decreases in Myc expression.Our data, in total, showed for the first time that resveratrol might kill CML cells through increasing intracellular generation and accumulation of apoptotic ceramides.
Benzer Tezler
- Okratoksin A güdümlü karsinogenez mekanizmalarının HK-2 hücrelerinde sinyal ileti yolakları ve proteom düzeyinde incelenmesi
Investigation of the mechanisms of OTA-induced carcinogenesis at the levels of signaling pathways and proteome in HK-2 cells
ZEYNEP ÖZCAN
Doktora
Türkçe
2015
Bilim ve TeknolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAMER YAĞCI
YRD. DOÇ. DR. İBRAHİM YAMAN
- Studying the role of an anti-apoptotic Bag-1 protein in healthy & tumor tissues in patients with breast carcinoma
Meme kanserli hastalardan alınan sağlıklı ve tümörlü dokularda anti-apoptotik Bag-1 proteinin rolünün çalışılması
EMİNE ARZU BAŞKALE
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Kanserde p21-aktive kinaz 4 (PAK4)'ün hipoksi sinyal mekanizmasındaki rolünün araştırılması
Investigation of the role of p21-active kinase 4 (PAK4) in the hypoxia signal mechanism in cancer
FEYZA KOSTAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Bilim ve TeknolojiNecmettin Erbakan ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SURAY PEHLİVANOĞLU
- Hücre kültüründe apoptozun moleküler mekanizmaları üzerine gama radyasyonunun etkileri
The effects of gamma radiation on molecular mechanisms of apoptosis on cell culture
WALID KHALILIA
- Glaucium grandiflorum Boiss. & A. Huet subsp. refractum (Nábělek) Mory alkaloit ekstraktlarının kalsiyum homeostazı, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz ve nöral ölüm yolakları üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of Glaucium grandiflorum Boiss. & A. Huet subsp. refractum (Nábělek) Mory alkaloid extracts on calcium homeostasis, mitogen activated protein kinase and neural death pathways
SERAP NİĞDELİOĞLU DOLANBAY