Hepatoselüler karsinom gelişiminde Tiyoredoksin Etkileşimli Protein(TXNIP)'in rolü
The role of Thioredoxin Interacting Protein in hepatocellular carcinoma development.
- Tez No: 266961
- Danışmanlar: PROF. DR. NEŞE ATABEY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 103
Özet
Hepatoselüler karsinom sirotik karaciğer zemininde gelişmektedir. Süreçte oksidatif stresin sebep olduğu hepatosit hasarı, kronik inflamasyon ve hücre ölümü önemlidir. Bir çok büyüme faktörü ve sinyal ileti yolağı ise stres ortamına yanıt olarak aktive olmakta ve hücrelerin daha hareketli, daha invazif karakter kazanmasını sağlamaktadır.Hepatositlerin büyüme, çoğalma ve farklılaşmasında önemli rol oynayan HGF/cMET sinyal ileti yolağı aktive olan yolaklardan bir tanesidir. Oksidatif stres hasarına karşı koruyucu rolü de tanımlanmıştır. HGF/cMET aktivasyonunda heparinin önemli olabileceği düşünülmektedir. Heparin çok sayıda sülfat grupları içeren, karbohidrat yapıda ve negatif yüklü bir glikozaminoglikandır. Oksidatif stresin baskılanmasında ve karaciğer fibrozunun önlenmesinde önemli rol oynamaktadır.Heparinin HGF tarafından uyarılan biyolojik yanıtlar üzerindeki etkisini tanımlamaya yönelik daha önceki çalışmalarımızda hücre proliferasyonunun, hareketliliğinin ve invazyonunun baskılandığı belirlendi. Bu biyolojik yanıtların düzenlenmesinde rol alan genlerin anlaşılabilmesi için yapılan mikrodizin çalışmasında, hücresel oksidatif stresin düzenleyicisi TXNIP aday olarak belirlendi.Çalışmamızda HGF ve/veya heparin uyarımının TXNIP ekspresyonuna etkisinin hangi mekanizma ile gerçekleştiği araştırılmıştır. TXNIP ekpresyonunun, cMET sinyal yolağı tarafından düzenlenmesi ve heparin arasındaki ilişki literatürde daha önce hiç tanımlanmayan bir veridir. Tek başına HGF uyarımı ile TXNIP ekpresyonu cMET fosforilasyonuna benzer şekilde artmakta, cMET reseptörüne spesifik bir inhibitör kullanıldığında ise baskılanmaktadır. cMET'in inhibe olması ile alt yönde bulunan ve sağ kalım ile ilişkilendirilen, p42, 44 MAPK sinyal ileti moleküleri de baskılanmaktadır. Bu sonuçlar, HGF/cMET yolağının aktive olmasının, TXNIP ekpresyonundaki artışın sağlanmasında önemli olduğunu göstermiştir.Heparin tarafından da TXNIP ekspresyonu artmaktadır. Heparin tarafından cMET fosforilasyonunun ve p42,44 MAPK fosforilasyonların arttığının gösterilmesi, heparin aracılıklı TXNIP ekpresyonu artışının cMET aktivasyonu ile uyarılan p42, 44 MAPK yolağı üzerinden düzenlendiğini düşündürmüştür. Heparin ve HGF birlikte iken ise TXNIP ekpresyonu, cMET, p42, 44 MAPK fosforilasyonu baskılanmaktadır. Önceki verilerimizde elde ettiğimiz hücre proliferasyonunun, invazyonunun, ve hareketliliğinin baskılanması bu sebeple olabilir.Ek olarak TXNIP ekpresiyonunun mezenşimal fenotip gösteren HCC hücre dizilerinde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu hücre tiplerinin oksidatif strese dirençli olduğu bilinmektedir.Tüm verilerimiz bir arada değerlendirildiğinde TXNIP ekspresyonundaki artışın, HCC hücrelerinin oksidatif strese direnç kazanmasında ve invazyon yeteneklerinin artmasında önemli olabileceği düşünülmektedir.Anahtar Sözcükler; TXNIP, Glukoz, Heparin, HGF, HCC
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinom is a liver tumour of increasing incidence that usually arises in cirrhotic liver. Oxidative stres-induced hepatocyte injury triggers chronic inflammation and hepatocyte apoptosis. Recent evidences suggests that common stress-activated signaling pathways responsable for the induction of cell motility and invasion.HGF/c-Met signaling is a pathway that is activated in hepatocarcinogenesis. It is known that Heparan Sulphate Proteoglycans (HSPGs) works as a co-receptor for HGF/SF and this interaction is important for signaling. Heparin is a member of the glycosaminoglycan family of carbohydrates, a highly-sulfated and has the highest negative charge density of any known biological molecule. Administration of heparin can be useful for the treatment and prevention of hepatic fibrosis and oxidative stress.We previously showed that heparin inhibits HGF induced cell proliferation, cell invasion and cell motility and further microarray analysis was performed to determine molecular mechanism behind heparin induced HGF-SF/c-Met signaling in HCC. TXNIP was the one of the genes, regulator of oxidative stress, was degulated by heparin and HGF-SF induction.The aim of our study was understanding of the regulation mechanism of HGF and heparin induced TXNIP expression. The relation between heparin induced cmet signalling and TXNIP is described as first time in our study. We showed that TXNIP expression is upregulated with HGF induction, a specific inhibitor to cMET receptor was reversed this effect. Downstream signal transduction proteins such as p42, 44 MAPK which are regulated by cMET, was inhibitted in the same pattern with TXNIP. Heparin induction also increased TXNIP expression. The mechanism underlying heparin induction is the increase of cMET phosphorilation. Also p42, 44 MAPK phosphorilation was incresed via heparin induction. Our data let us to conclude that HGF/cMET signal pathway activation has critical role in controlling TXNIP expression, and this activation increase TXNIP expression via p42, 44 MAPK.We founded that TXNIP expression was higher in cells having mesenchymal like phenotype than cells having epihelial like phenotype. It is known that damages causing by oxidative stress is also high in mezenchymal like cells.In conclusion oxidative stress may result in activation of TXNIP and signal transduction pathways like p42,44 MAPK, which is important for oxidative stress resistancy and cell survival.Key words, TXNIP, Glucose, Heparin, HGF, HCC
Benzer Tezler
- Hepatoselüler karsinom gelişiminde oksidatif stres ile ilişkili sinyal yolaklarının rolü
The role of signaling pathways associated with oxidative stress in the progression of hepatocellular carcinom
AYŞİM GÜNEŞ
Doktora
Türkçe
2016
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY
- Hepatoselüler karsinom gelişiminde hepatosit büyüme faktörü ve heparan sülfat proteoglikanlar arasındaki ilişkinin rolü
The role of interaction between hepatocyte growth factor and heparan sulfate proteoglycan in the progression of hepatocellular carcinoma
EVİN ÖZEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEŞE ATABEY
- Hepatoselüler karsinomlarda alternatif telomer uzamasının sıklığı ve prognostik önemi
Frequency and prognostic significance of alternative telomere lengthening in hepatocellular carcinomas
OĞUZHAN ERDOĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
PatolojiDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ANIL AYSAL AĞALAR
- Hepatoselüler kanser gelişiminde sitokrom P4501A1 (CYP1A1), hepatit bx (HBX) ve nüklear faktör kappa b (NF-kB etkileşimlerinin roiü
The role of interactions of CYP1A1, HBX and NF-kB in the development of hepatocelular carcinoma
TUĞBA KOÇ
- Hepatoselüler karsinom olgularında Her2/neu gen amplifikasyonunun floresan in situ hibridizasyon yöntemi ile belirlenmesi
Detection of Her2/neu gene amplification in hepatocellular carcinoma by fluorescent in situ hybridization
AYŞEGÜL BACAKSIZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2006
Tıbbi BiyolojiBaşkent ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. FREİDE. İ. ŞAHİN