Investigation of PTP1B activation mechanism by computational methods
PTP1B aktivasyon mekanizmasının hesapsal yollarla incelenmesi
- Tez No: 270431
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. BURAK ALAKENT, YRD. DOÇ. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 168
Özet
Tirosin Fosfataz 1B (PTP1B) enzimi diyabet ve obezite hastalıklarındaki rolü nedeniyle önemli bir akıllı ilaç tasarımı hedefidir. WPD döngüsü PTP1B'nin kataliz mekanizmasında önemli bir elementtir. Ligand bağlı olmadığı durumlarda, WPD döngüsü genellikle açık halde iken ligand bağlandığı durumda WPD döngüsü aktif bölgeye doğru kapanır. Bu çalışmada, hedefli moleküler dinamik (TMD) simülasyonları, WPD döngüsünün açık ve kapalı durumları arasındaki geçişini ve aynı zamanda bu hareketin PTP1B yapısal aktivasyon mekanizması üzerindeki etkilerini incelemek için kullanılmıştır. Simülasyonların değişik setlerinde, kuvvet sadece WPD döngüsüne veya bütün protein atomlarına uygulanmıştır. WPD döngüsünün yapısal geçişinde katkısı olan kalıntı-kalıntı etkileşimleri ve dihedral açı geçişleri tanımlanmıştır. C? atomlarının Temel Bileşenler Analizi ve K-ortalamaları kümelenmesi analizleri kullanılarak WPD döngüsünün açık ve kapalı durumları arasında iki ana yapısal geçiş bulunmuştur. Birinci geçiş, WPD döngüsünün N-ucunun (184-189 kalıntıları) hedef yapıya yaklaştığını gösteren Ser187 yada Pro188 kalıntılarının omurga dihedral açı dönüşleridir. İkinci geçiş ise Trp179 ve Arg221 yan zincirlerinin dihedral açılarının eşzamanlı dönüşleri ve WPD döngüsü ile Arg221 yan zinciri arasında kutupsal etkileşimleridir. Kümelenme analizinde gözlenmeyen üçüncü bir yapısal değişiklik de Asp181-Gly183 ve Phe182-Gln262 kalıntıları aralarında hidrojen bağları oluşumuyla sonuçlanan Asp181 ve Phe182 kalıntılarının omurga dihedral açı dönüşleriyle tanımlanmıştır. İki ayrı TMD simülasyonunda, Arg221 kalıntısının alternative yapıları ve R döngüsünün ?kapalı? konformasyonu WPD döngüsü kapanışına engel olmuştur. WPD döngüsü ile aktif bölge, ?3, ?6, ?7 sarmalları, ß9-ß10 yaprakları arasında döngü, S döngüsü gibi bölgeler arasındaki hidrofobik etkileşimlerin, sterik engellemeler ile WPD döngüsünün kapanmasında etkili olduğu görülmüştür. PTP1B detaylı yapısal aktivasyon mekanizmasının açığa kavuşturulması, bu konuda yapılacak benzer çalışmalara ışık tutacak, obesite ve diyabet gibi hastalıklara karşı gelecek ilaç tasarımı girişimlerine yol gösterecektir.
Özet (Çeviri)
Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) is a negative regulator of insulin and leptin signaling, and is a major molecular target for the treatment of type II diabetes and obesity. WPD loop is a key element in the mechanism of PTP1B catalysis. In the apo form of the enzyme, WPD loop is usually in an ?open? conformation, whereas it closes over the active site upon substrate binding. Here, targeted molecular dynamics (TMD) simulations are reported to examine the transition of the WPD loop from the open to closed states as well as the effect of this motion on the PTP1B conformational activation mechanism. Targeting potential was applied to the WPD loop only and to the whole protein in different sets of simulations. Residue-residue interactions and dihedral angles that contribute to the WPD loop conformational transition were identified. Two major conformational transitions between the open and closed states of WPD loop were observed using PCA and K-means clustering analysis of the C? atoms in all TMD simulations, except TMD4 simulation. The first transition was the backbone dihedral angle rotation of Ser187 or Pro188 at the WPD loop C-terminus. The second transition was the simultaneous rotations of Trp179 and Arg221 sidechain dihedral angles, and the formation of a polar interaction between the WPD loop and the Arg221 sidechain. A third subtle conformational change, which was not observed in the clustering analysis, was the rotation of the backbone dihedral angle between Asp181 and Phe182 backbone dihedral angles, resulting in the formation of hydrogen bonds between Asp181-Gly183 and between Phe182-Gln262 at. It was also was found that WPD loop closing motion was hindered due to the alternative conformations of the Arg221 and the closed conformation of the R loop. Hydrophobic interactions between the WPD loop and the regions around it, such as the active site, helices ?3, ?6, ?7, loop between ß9-ß10 (loop11) and S loop were also investigated and it was found that these regions may act as steric hinderance that could influence the WPD loop closure during the simulations. Elucidating the detailed mechanism of PTP1B conformational activation will guide future drug design efforts toward type II diabetes and obesity.
Benzer Tezler
- İn siliko modelleme yaklaşımıyla yeni ve seçici protein tirozin fosfataz 1b inhibitörlerinin araştırılması
Investigation of new and selective protein tyrosine phosphatase 1b inhibitors using in silico modeling approach
KÜBRA AKYOL
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyokimyaAtatürk ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYANUR KILIÇ
- Investigation of mutations in penicillin binding proteins in vancomycin-resistant enterococci and development of new ınhibitors as drug alternatives
Vankomisine dirençli enterokoklarda penisilin bağlayan proteinlerdeki mutasyonlarin araştirilmasi ve ilaç alternatifi olarak yeni inhibitörlerin geliştirilmesi
NEŞE ÇAĞLAYAN
Doktora
İngilizce
2024
BiyoteknolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiMedikal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZÜHTÜ TANIL KOCAGÖZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP KANLIDERE
- Investigation of substrate recognition of SARS-CoV-2 main protease enzyme by molecular dynamics and free energy methods
SARS-CoV-2 ana proteaz enziminin substrat tanılamasının moleküler dinamik ve serbest enerji metotlarla incelenmesi
HİLAL SENA TAŞÇI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATMA AYDINOĞLU
DOÇ. DR. ABDULKADİR KOÇAK
- Mastit olgularından izole edilen Streptococcus uberis izolatlarının antibiyotik direnç profillerinin moleküler yöntemlerle incelenmesi
Investigation of antibiotic resistance profiles of Streptococcus uberis isolates isolated from mastitis cases by molecular methods
HATİCE ZEYNEP KAYMAZ KANAT
Doktora
Türkçe
2025
Veteriner Hekimliğiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaVeterinerlik Mikrobiyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARZU FUNDA BAĞCIGİL
- Terkos havzasında tuzlu su girişimlerinin geçici elektromanyetik ve doğru akım özdirenç yöntemleriyle araştırılması
Investigation of saltwater intrusion in terkos basin using transient electromagnetic and direct current resistivity methods
AYÇA SULTAN ARDALI
Doktora
Türkçe
2014
Jeofizik Mühendisliğiİstanbul ÜniversitesiJeofizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYSAN GÜRER