Role of dietary ethiological factors in the molecular pathogenesis of liver cancer
Karaciğer kanserinin moleküler patogenezinde diyet etiyolojik faktörlerin rolü
- Tez No: 276987
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2011
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 203
Özet
Hepatoselüler karsinoma, kansere bağlı ölüm oranlarında üçüncü sırada yer almaktadır.Diyete bağlı faktörler karaciğer kanserinin moleküler patogenezinde önemli roloynamaktadır. Oksidatif stres kronik viral enfeksiyonuna bağlı enflamasyon sırasındaHCC ilerleyişi ile beraber devam eden yaygın bir durumdur. Aflatoksine maruz kalmayabağlı kimyasal stres, alkol alımıyla oluşan metabolik stres ve HCC için bir risk faktörüolan selenyum eksikliği oksidatif stres ile ilişkilidir. Oksidatif stresin fonksiyonel birantioksidan savunma mekanizması ile uzaklaştırılması gerekmektedir. Oksidatif stresmetabolik stres yoluyla oluşan endojen ve kimyasak ya da fiziksel karsinojenlerinoluşturduğu egzojen genotoksisitenin major nedenidir. Diyet faktörlerin HCCilerleyişindeki katkısı yerleşmiş olduğu halde, bu katkının altında yatan molekülermekanizma tam anlamıyla anlaşılmamıştır.Kanser hücreleri genotoksik strese karşı şifreli bir sağkalım avantajı gelişimi ile yanıtverebilir. Bu nedenle, bu fikri karaciğer kanserinde rol alan diyet faktörleri ile araştırmakistedik. Bu çalışmada, Se-eksikliğinin hepatositlerin tümörigenezindeki etkisi ve HCCp53-249 mutasyonu için aflatoksinin seçici seçiminin altında yatan mekanizma araştırıldı.Aflatoksinler en doğal yollarla oluşan, dünya çapında hepatosellüler karsinomların % 5-28 olarak katkıda bulunabilen kanserojenlerdir. Aflatoksin karaciğer hücrelerinde aktiveedilir ve TP53 genindeki özellikle aflatoksin ile ilgili hepatosellüler kanser ile ilişkili 249kodonu da dahil olmak üzere esas olarak G-> T mutasyonlarını tetikler.Ancak, bizim karşılaştırmalı sonuçlarımız R249S mutasyonunun heterozigot koşullaraltında sağkalım avantajı sağlamadığını gösterdi. Böylece, bu seçicilik mutasyonindüksiyon aşamasında olabilir. Aflatoksine maruz kalan HCC hücrelerinde p53aktivasyon eksikliği, bizi aflatoksine maruz kalımdan sonra DNA hasarına verilen cevabıtest etmeye yöneltti. Aflatoksine karşı DNA hasarı kontrol noktası yanıtlarının en inceayrıntısına kadar çalışılmamış olmasını beklemiyorduk. DNA hasarı kontrol noktasıyanıtlarının genotoksik ajanlara karşı genom bütünlüğünü koruyarak anti-tümörmekanizması oluşturduğu halde, aflatoksin karsinojenezindeki bu kritik yön azbilinmektedir.Bulgularımız, bazı HCC hücre hatlarında selenyum desteğinin altında ERK, p38MAPKve PI3K/Akt sağkalım yolaklarının katkısını ortaya koymuştur. Selenyum eksikliğininetkisi dışında, sonuçlarımız in vitro koşullar altında aflatoksin kanserojenisitesiniaydınlattı. Bizim çalışmamız, aflatoksin B1 ile oluşan DNA hasarına verilen cevabınihmalkar bir G1 ve G2 / M kontrol noktası yanıtı olduğunu gösterdi. Bu yetersiz yanıtaflatoksinin çoğunlukla mutajen ve kanserojen olan etkileri için sorumlu tutulabilir. Aynızamanda bu durum aflatoksin ile ilişkilendirilen HCC'de sık rastlanan spesifik TP53mutasyonu ile bağdaştırılabilinir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma is ranked third foremost cause of cancer deaths. Dietary factorsplay a crucial role in the molecular pathogenesis of liver cancer. Oxidative stress isusually coupled with the malignancy and progression of HCC since it is considered as acommon factor during inflammation after chronic viral infection. Chemical stress causedby aflatoxin exposure, metabolic stress produced by alcohol abuse and seleniumdeficiency as a risk factor for HCC are associated with oxidative stress. It should beeliminated with an intact antioxidant defense mechanism. It is a major cause ofgenotoxicity endogenously through metabolic stress and exogenously produced bychemical and physical carcinogens. Even though the contribution of dietary factors inHCC progression has been established, the underlying molecular mechanism has not beenfully understood.Cancer cells may respond to genotoxic stress with a cryptic development of survivaladvantage mechanisms. Therefore we wanted to investigate this idea with dietary factorsinvolved in liver cancer. In this work, we studied the implication of Se-deficiency intumorigenesis of hepatocytes and the mechanism underlying the selective selection ofaflatoxins for p53-249 mutation in HCC. Aflatoxins are the most potent naturallyoccurring carcinogens and may play a causative role in 5-28% of hepatocellularcarcinomas, worldwide. Aflatoxins are activated in liver cells and induce principally G->T mutations, including a codon 249 (G->T) hotspot mutation of TP53 gene that isspecifically associated with aflatoxin-related hepatocellular carcinoma.However, our comparative analysis showed that R249S does not provide survivaladvantage at heterozygous state. Thus, the selection could be at the mutation inductionstage. The lack of p53 activation in Aflatoksin B1 exposed HCC cells led us to test DNAdamage response after aflatoxin exposure. Unexpectedly, DNA damage checkpointresponse to aflatoxins has not been studied thoroughly before. Although, DNA damagecheckpoint response acts as an anti-tumor mechanism by protecting genome integrityagainst genotoxic agents, this highly critical aspect of aflatoxin carcinogenicity is poorlyknown.Our findings provide evidence for the contribution of ERK, p38MAPK and PI3K/Aktsurvival pathways under selenium supplementation in some HCC cell lines. Apart fromthe effect of selenium deficiency, our results enlighten the aflatoxin carcinogenicity invitro. Our study pointed out for a negligent G1 and G2/M checkpoint response toaflatoxin B1-induced DNA damage. This defective response may account mostly formutagenic and carcinogenic influences of aflatoxins. It may also associate with thefrequent induction of TP53 hotspot mutation in aflatoxin-related human HCC.
Benzer Tezler
- İskemik kalp hastalarında homosistein ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi gen polimorfizminin rolü
The role of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism in patients with ischemic heart disease
ESRANUR DAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Tıbbi BiyolojiKadir Has ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BELGİN SÜSLEYİCİ DUMAN
- Talasemi minörlü çocuklarda IGF-1 ve çinko düzeyleri
IGF-1 and zinc levels in thalassemia minor children
M.BERFU YÜCEER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıUludağ ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADALET MERAL GÜNEŞ
- Dahiliye polikliniğine başvuran B12 vitamini eksikliği tespit edilen hastalarda pernisiyöz aneminin etyolojideki rolü ve oral replasman tedavisinin yeri
Ole of pernicious anemia in patients admitted to internal medicine outpatient clinic with vitamin B12 deficiency and oral replacement therapy as A treatment option
SÜLEYMAN DOLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
GastroenterolojiSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYHAN HİLMİ ÇEKİN
- Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda protein kısıtlı diyet ile beraber esansiyel amino asitlerin alfa-keto analoglarının kullanımının hastalığın progresyonunu ve komplikasyonlarını önlemedeki rolü
The role of dietary protein restriction supplamented with alpha-keto analogs of essential amino acids on prevention of progression and complications of disease in patients with chronic renal failure
MEVLÜT HAMAMCI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
NefrolojiÇukurova Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN SEYREK
- Üriner sistem enfeksiyonu geçiren çocukların diyet lif içeriğinin değerlendirilmesi
Evaluation of dietary fiber content among children with urinary tract infection
ZEKİYE KÜPÇÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DUYGU ÖVÜNÇ HACIHAMDİOĞLU
DOÇ. DR. SERDAR CÖMERT