Geri Dön

Discovery of small molecule regulators of insulin degrading enzyme via computational screening approach

İnsülin parçalayan enzimin katalitik fonksiyonunu etkileyen öncü molekülleri bulmak üzere hesaplamalı olarak tarama yöntemi kullanılması

  1. Tez No: 277016
  2. Yazar: EZGİ DAĞYILDIZ
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. METİN TÜRKAY, YRD. DOÇ. DR. SEDA KIZILEL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoistatistik, Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Biostatistics, Bioengineering, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2010
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 153

Özet

İnsülin parçalayan enzim (IDE), 2. Tip şeker ve Alzheimer hastalıklarında önemli rol oynayan sırasıyla insülin ve amyloid-ß proteinlerinin kandan temizlenmesinde görev alan alosterik bir Zn2+ metalloproteazdır. Çeşitli bulgular IDE'nin işlev bozukluğunun bu kronik hastalıkların patogenezinde etkili olabileceğini göstermektedir. Bu bağlamda IDE'nin katalitik fonksiyonunu düzenlemek bu hastalıkların tedavisi için kullanılabilecek alternatif bir yaklaşımdır. Alzheimer hastalarının beyinlerinde oluşan plakların en temel maddesi olan Aß proteinin ve insulinin parçalanma hızlarının arttırılması IDE enziminin katalitik fonksiyonunun arttırılması ile mümkün kılınabilir. IDE'nin kristal yapısı bu enzimin N-terminalinde ve katalitik bölgeden ~30 Å uzakta bulunan exosite bölgesinin, IDE substratlarının kesilecek kısımlarını katalitik bölgeye yönlendiren düzenleyici bir özelliği olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, 9 amino asitlik bir peptit substrat olan bradykinin'in de IDE'ye exosite bölgesinden bağlanarak IDE'nin aktivitesini arttırdığı bilinmektedir. Bu bulgular dahilinde IDE'nin katalitik fonksiyonunu aktive eden düzenleyici moleküllerin tasarımı için moleküler dinamik simülasyonu, yapıya dayalı sanal tarama ve exosite bölgesini hedef alan moleküler kenetlenme simülasyonlarını da içeren bir protokol uygulanarak bir molekül veritabanı taranmıştır.

Özet (Çeviri)

Insulin-degrading enzyme (IDE) is an allosteric Zn2+ metalloprotease involved in the clearance of various physiologically relevant peptide substrates including amyloid beta (Aß), and insulin that play key roles in Alzheimer?s disease (AD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM), respectively. Several evidences suggest that IDE dysfunction may be responsible in the pathogenesis of these chronic diseases. Therefore, the regulation of IDE might be an alternative approach for the treatment of both AD and T2DM. It should be possible to enhance the catabolism of Aß which is the major component of plaques that are observed in the brains of AD patients and insulin by increasing the activity of IDE. Crystal structure of IDE revealed that N-terminal domain of IDE has a highy conserved exosite which is ~30 Å away from the catalytic region. This specific site allows the anchoring of the N-terminus of IDE substrates in the substrate binding chamber and orients them to the catalytic site. Additionally, a 9-amino acid long peptide, bradykinin is known to bind to the exosite and enhances the activity of IDE. On the basis of this finding, a computer-aided small molecule discovery protocol involving molecular dynamics, structure-based virtual screening with docking simulations targeting to the IDE exosite has been used for screening compounds that might regulate the catalytic function of IDE from a compound library.

Benzer Tezler

  1. Biochemical characterization of regulators of insulin degrading enzyme (IDE)

    İnsülin parçalayan enzimi regule eden moleküllerin biyokimyasal karakterizasyonu

    BİLAL ÇAKIR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    YRD. DOÇ. DR. SEDA KIZILEL

    YRD. DOÇ. DR. İ. HALİL KAVAKLI

  2. Discovery of small molecule: Regulates the cryptochrome stability and controls blood glucose levels in diabetic mice

    Küçük molekülün keşfi: Diyabetik farelerde kriptokrom kararlılığını düzenler ve kan şekeri seviyesini kontrol eder

    SALİHA SÜRME

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI

  3. Tip 2 diabetes mellitus ve kognitif disfonksiyonu olan hastalarda uzun kodlamayan RNA'ların ekspresyon analizi

    Analysis of long non-coding RNA expression in TYPE 2 diabetes mellitus and cognitive dysfunction patients

    EDA TAYFUR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Tıbbi BiyolojiEge Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CUMHUR GÜNDÜZ

    DOÇ. DR. TUĞÇE BALCI OKCANOĞLU

  4. Serum Adiponektin'in akut iskemik inmede düzeyi ve iskemik inme oluşumunda muhtemel rolü

    Serum Adiponectin levels in acute ischemic stroke and its probable role on ischemic stroke

    ERCAN ERDOĞAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    NörolojiFırat Üniversitesi

    Nöroloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. M. SAİD BERİLGEN

  5. The effect of small molecule, CLK8, on circadian clock mechanism

    Başlık çevirisi yok

    YAĞMUR UMAY DORUK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI