Geri Dön

Immunostimulatory mechanisms and immunotherapeutic applications of polysaccharide nanocarrier complexed with nucleic acid based TLR ligands

Nükleik asit temelli TLR ulaklarıyla kompleks oluşturan polisakkarit nanotaşıyıcıların immünstimulan mekanizmaları ve immünöterapötik uygulamaları

PDF İndir

  1. Tez No: 336902
  2. Yazar: GİZEM TİNCER KÖNİG
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Doğal bağışıklık, polisakkarit, nanokompleks, ilaç salım sistemi, TLR, CpG ODN, kanser immünöterapi, aşı, adjuvan, Innate immunity, polysaccharide, nanocomplex, drug delivery system, TLR, CpG ODN, cancer immunotherapy, vaccine, adjuvant
  7. Yıl: 2013
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 274

Özet

Toll benzeri algaçlar (TLR), proinflamatuvar sinyal yollarını uyararak, antijen sunan hücrelerin Th1 yönlü sitokin ve kemokin üretimini sağlayarak, doğal ve edinilmiş bağışıklık cevabı oluşturmaya katkıda bulunmaktadırlar. Bu etki, daha iyi enfeksiyon/yangı ve kanser kontrolü sağlayan efektör işlevleri arttırılmış yardımcı ve sitotoksik T hücrelerinin aktifleşmesini sağlar. Ancak nükleik asit ligandlarının in vivo ortamda endonükleaz enzimleriyle parçalanmaları ve serumdaki proteinler tarafından emilmeleri insan klinik deneme çalışmalarının başarısını engellemektedir. Nükleik asit ligandlarının modifikasyonları veya ilaç formülasyonlarına dahil edilmeleri, bu ajanların immünoterapötik potansiyallerini arttırmaktadır. Az masraflı ve kolay formülasyonlar, FDA kabül aşamasında daha çok tercih edilen uygulamalardır. Bu tezde, mantarlardan izole edilmiş polisakkaritlerin (PS) mekanizması in vitro ve in vivo koşullarda araştırılmıştır ve PS?in, TLR2 reseptörüyle direkt olarak etkileşime girdiği ve MyD88 aracılığyla sinyal yollarını başlattığı ayrıca sitosola ulaştığında bağışıklık hücrelerinden IL-1ß üretimine neden olarak inflamazom aktivasyonunu başlattığı gösterilmiştir. PS, Dektin-1, TLR4 ya da NOD1 ve NOD2 gibi sitosolik sensörler tarafından tanınmamaktadır. Ardından immüstimulan etkisi en güçlü PS, TLR3, TLR7 ve TLR9 ligandlarıyla, tek, çift, ve üçlü kombinasyonlarla nanokompleks haline getirilmiştir. Bu nanokompleks formülasyonları aşılama çalışmalarında i) model antijen ovalbumin veya ii) influenza A virüsüyle (Split virüs aşısı, SV) farelerde test edilmiştir. PS/TLR ligand nanokompleksleri Th1 yanlı antikor üretimini arttırmaktadır. Ayrıca, C57BL/6 farelerde EG.7 timoma modeline PS nanokompleks uygulaması, tek başına terapötik ajan olarak tümör büyümesini etkin bir biçimde geriletmiştir. Tezin ikinci kısmında, kendiliğinden nano parçacık oluşturabilen CpG ODN, atimik farelerde HuH-7 hepatoselüler karsinoma ksenogref modelininde denenmiştir. Sonuçlarımız, nanopartikül ODN tek başına terapötik olarak kullanıldığında, tümör gerilemesine neden olan fagositik/sitotoksikdoğal bağışıklık hücrelerinin yardımıyla belirgin bir HuH-7 ölümüne neden olduğunu göstermiştir. Son kısımda, tavuklardaki bulaşıcı hastalıkları kontrol edebilmek için CpG ODN motif(ler)ini kullanmayı amaçladık. Farklı CpG ODNler, tavuk bağışıklık sistemiiçin sentezlenmiş, karakterize ve optimize edilmiştir ve etlik piliç endüstrisinde kontrol edilemeyen ölümleri düşürmek için hastalıktan koruyucu ajan olarak önerilmiştir.

Özet (Çeviri)

Toll-like receptors (TLR) contribute to the establishment of innate and adaptive immune response by inducing proinflammatory signaling cascades leading to a Th1 dominant cytokine/chemokine production from antigen presenting cells. This lead to an enhancedT-helper and cytotoxic T-cell effector functions as well as better control of infection/inflammation and cancer. However, when these ligands are administered in vivo, endonuclease digestion and adsorption onto serum proteins hampers their human phase clinical trial performances. Modifications or formulations harboring nucleic acid ligands significantly improve immunotherapeutic potential. Less expensive and less tedious formulation strategies are preferable approaches throughout the FDA approval phases. In this thesis, we first explored the mechanism of action of a group of mushroomderived polysaccharides (PS) and both in vitro and in vivo, we demonstrated that either PS directly interact with TLR2 and initiates MyD88-mediated signaling cascade or when it reaches cytosol it induces inflammasome activation leading to IL-1ß production from immune cells. This PS recognition was not through either Dectin-1, or TLR4, nor through cytosolic sensors such as NOD1 and NOD2. Next, the most promising PS, wasnanocomplexed with TLR3, TLR7 and TLR9 ligands in a single, double or triple combinations. These nanocomplex formulations were tested immunization studies against i) a model antigen ovalbumin or ii) influenza A virus (split vaccine, SV) in mice. PS/TLR ligand nanocomplexes boosted Th1-biased antibody production. Furthermore,PS nanocomplex treatment of established EG.7-mediated T-cell thymoma model in C57BL/6 mice was sufficient to induce significant tumor growth regression as a standalone therapeutic agent. In the second part of this thesis, self-nanoparticle forming CpG ODNs were used to control HuH-7-dependent hepatocellular carcinoma xenograft in athymic mice. Our data implicated that a significant HuH-7 killing was carried out by innate phagocytic/cytotoxic cells, which in vivo led to tumor regression when a nanoparticle ODN was used as the sole therapeutic choice. In the last part, we aimed to use CpG ODN motif(s) that could control infections in chicken. Different CpG ODNs, were synthesized/characterized and optimized for chicken immune system and proposed for prophylactic use to reduce uncontrolled deaths in broiler industry.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    457168

    Immunotherapeutic action of extracellular vesicles and effects of TLR signaling to immune dysfunction of SCI patients

    Hücredışı keseciklerin immünoterapötik etkinlikleri ve TLR yolaklarının omurilik hasarlı hastalarda görülen immün disfonksiyona etkileri

    GÖZDE GÜÇLÜLER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İHSAN GÜRSEL

  2. Tez No

    246610

    Self-nanoparticle forming immunostimulatory DNA: Structure-function relationship studies

    Kendi kendine nanoparçacık oluşturan bağışıklık uyarıcı DNA: Yapı-fonksiyon ilişkisi çalışmaları

    RASHAD MAMMADOV

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    Allerji ve İmmünolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL

  3. Tez No

    368918

    Differential activation of immune cells by commensal versus pathogen-derived bacterial RNA

    Kommensal ve patojen bakterilerden elde edilen bakteriyel RNAlar tarafından bağışıklık hücrelerinin farklı aktivasyonu

    MİNE ÖZCAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Allerji ve İmmünolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL

  4. Tez No

    831831

    Lacticaseibacillus rhamnosus ACS5 suşundan elde edilen ekzopolisakkaritlerin antikanser ve immunostimülatör etkilerinin in vitro koşullarda araştırılması

    Investigation of the anticancer and immunostimulatory effects of exopolysaccharides obtained from Lacticaseibacillus rhamnosus ACS5 strain in vitro

    İLAYDA SELCEN KADIOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    BiyolojiAksaray Üniversitesi

    Biyoteknoloji ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ TUĞÇE KARADUMAN

  5. Tez No

    416430

    Differential activation of immune cells by commensal versus pathogen-derived DNA

    Kommensal ve patojen bakteri̇lerden elde edi̇len bakteri̇yel DNA lar tarafindan bağişiklik hücreleri̇ni̇n farkli akti̇vasyonu

    SİNEM GÜNALP

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL

Geri Dön