Modeling protein assemblies in the proteome
Proteomdaki protein tümleşiklerini modellemek
- Tez No: 374452
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA, PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 170
Özet
Proteinlerin çoğu (belki de hepsi) çok moleküllü yapılar halinde işlevlerini yerine getirir. Yapısal biyolojinin önemli bir amacı da protein tümleşiklerinin yapılarını atom boyutunda tanımlayabilmektir. Deneysel olarak elde edilen mevcut protein yapıları artıyor olsa da birçoğu halen bilinmiyor ya da eksik olarak biliniyor. Bazı deneysel yöntemler küçük proteinler için yüksek çözünürlükte, bazıları da büyük proteinler için düşük çözünürlükte veri sağlıyor. Hesaplamalı yaklaşımlar, bu çözünürlük ayrımını birleştirmek için yardım edebilirler. Bu teknikler çok moleküllü protein tümleşiklerinin yapılarını atom seviyesinde belirlemek için gereklidir. Mevcut hesaplamalı yöntemler bu amaç doğrultusunda önemli katkılarda bulunmuştur, ancak hala geçerlilikleri sınırlıdır. Bazılarında deneysel veriye göre ayarlama yapılması gereklidir, bazıları çok hesaplama gerektiren ve büyük boyutlardaki proteom çalışmalarında kullanılamayacak protein yerleştirme yöntemleridir, diğerleri de tümleşik yapılardaki simetriği temel aldığından simetrik olmayanlarda kullanılamaz. Bu çalışmadaki amacımız bu sınırlamaları aşmaktır. Protein tümleşiklerini, motifleri temel alarak protein etkileşimlerini tahmin eden bir araç (PRISM: Yapısal eşleme ile protein etkileşimleri) kullanarak elde ettiğimiz ikili etkileşimler üzerinden hesaplamalı olarak kurduk. PRISM ikili etkileşimleri tahmin eder; biz ise burada hücre içinde daha çok görülen bir olguyu, çok moleküllü tümleşikleri çalıştık. Bu yöntem, aynı ya da farklı proteinlerden oluşan, simetrik ya da simetrik olmayan tümleşikleri, bileşen sayısında sınırlama olmadan ve yapısal değişikleri dikkate alarak kurabilir ve büyük boyutlardaki çalışmalarda kullanılabilir. Çeşitli protein tümleşiklerinden hazırladığımız değerlendirme kümesindeki örnekleri, proteinlerin bağlanmamış hallerinden başlayarak başarılı bir şekilde tahmin ettik (0.5 - 5.6 Å). Ayrıca, protein tümleşiklerini modellerken proteinlerin bükülgenliğini hesaba katmak için Protein Veri Bankasındaki (PDB) farklı yapılarından yararlandık. Bu sayede, ikili etkileşimlerin tahminindeki başarımızı %27'den %67'ye çıkardık ve protein tümleşiklerinin modellenmesinde daha doğru sonuçlar elde ettik. Bunlara ek olarak, yöntemimizi elektron mikroskobu (EM) yoğunluk haritasını kullanarak uygun olmayan yapıları eleyecek şekilde değiştirdik. Yapıları EM verisinden geçirmek yanlış yapılarla protein tümleşiklerin kurulmasını önler ve fazla hesaplamalardan kurtarır. EM verilerini kullanarak protein tümleşiklerini başarılı bir şekilde modelledik; sonuçların birçoğunda ortalama karekök uzaklık 5 Å'dan az ve yoğunluk haritaları ile bağıntıları 0.8'e yakın ya da daha büyük. Diğer yöntemlerle karşılaştırdığımızda kendi yöntemimizin protein ara yüz tahmininde daha doğru sonuçlar elde ettiğini bulduk. Bu çalışmada yöntemlerimizi tanımlar, sonuçlarımızı sunar ve mevcut sınırlamalarımızı ortaya koyuyoruz.
Özet (Çeviri)
Most (if not all) proteins function when associated in multimolecular assemblies. An important aim of structural biology is to attain the structures of protein assemblies at the atomic scale. Experimentally, structures are increasingly available but many are still missing or incomplete. Some experimental methods provide high resolution data for small proteins and some provide low resolution data for large proteins. Computational approaches can help bridge this resolution gap. They are needed to determine structural data of multi-molecular protein assemblies at atomic scale. Existing computational methods have made substantial progress toward this aim; however, current approaches are still limited. Some involve manual adjustment of experimental data; some are automated docking methods, which are computationally expensive and not applicable to large-scale proteome studies; still others exploit the symmetry of the complexes, thus they are not applicable to non-symmetrical complexes. Our study aims to take steps toward overcoming these limitations. We have developed a strategy to construct protein assemblies computationally based on binary interactions predicted by a motif-based protein interaction prediction tool, PRISM (PRotein Interactions by Structural Matching). PRISM predicts pair-wise interactions; here we take a step toward multimolecular assemblies, which reflects the more prevalent cellular scenarios. This method is able to construct homo-/hetero-complexes and symmetric/asymmetric complexes without a limitation on the number of components, considers conformational changes and is applicable to large-scale studies. We modeled a benchmark set of various protein assemblies starting from the unbound forms and obtained successful predictions (0.5 - 5.6 Å). Moreover, we exploit different conformations of the proteins available in the Protein Data Bank (PDB) to consider protein flexibility in modeling protein assemblies. We could increase the success in prediction of binary interactions from 27% to 67% and obtained higher accuracy in modeling protein assemblies by exploiting alternative conformations. Furthermore, we modified our method to exploit electron microscopy (EM) density maps to eliminate improper structures. Filtering structures through EM data prevents assembly construction based on wrong structures and saves computational time. We successfully modeled protein assemblies using EM data, most of them with RMSD less than 5 Å and correlation in density maps are close to or higher than 0.8. Comparing our results with other methods' showed higher accuracy in our interface predictions. We present the methods, illustrate their results, and highlight the current limitations.
Benzer Tezler
- Kanser hücre hatlarında multi-omik verilerin ağ tabanlı entegrasyonundan öğrenme yoluyla ilaç yanıtının tahmin edilmesi
Predicting drug response through learning from network-based integration of multi-omics data in cancer cell lines
SINA DADMAND
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Mühendislik BilimleriKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Investigation of stability in self-assembled peptides by computational modelling
Kendiliğinden birleşen peptitlerin kararlılığının sayısal modelleme ile incelenmesi
OĞUZHAN MARABA
Doktora
İngilizce
2021
BiyokimyaUniversity of LimerickFen Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DAMIEN THOMPSON
- Tetramerik hexcoil-ala demetinin moleküler dinamik simülasyon yöntemi ile incelenmesi
Investigation of tetrameric hexcoil-ala bundle by molecular dynamics simulation method
HAKAN ALICI
- Biyomoleküler tanı sistemleri için taşınabilir, gerçek zamanlı ve etiketsiz biyosensor geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Development and characterization of portable, real-time & label-free biosensors for biomolecular recognition
MUSTAFA OĞUZHAN ÇAĞLAYAN
Doktora
Türkçe
2009
Kimya MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. ERHAN BİŞKİN