Assessment of the protein assembly modeling strategies
Protein kompleks modelleme yaklaşımlarının değerlendirmesi
- Tez No: 920772
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ EZGİ KARACA EREK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Proteinler ve kompleksleri, tüm hayati hücresel süreçlerin ayrılmaz bir parçasıdır. Bu biyomoleküllerin işlevleri, yapıları ve dinamik doğaları tarafından yönetilir ve etki mekanizmalarını anlamak kapsamlı bir yaklaşım gerektirir. Bu bağlamda, bu tezde, geleneksel modelleme, Yapay Zeka (YZ)-tabanlı modelleme ve moleküler dinamik (MD) simülasyon yaklaşımları birleştirilerek biyomoleküler sistemlerin etkileşimlerinin ve işlevlerinin incelenmesi için kapsamlı bir çerçeve sunulması amaçlanmıştır. Bu amaç kapsamında, ilk olarak, Protein Yapısı Tahminlerinin Kritik Değerlendirmesinin (Critical Assessment of Protein Structure Predictions - CASP) 14. turunun bir parçası olarak yürütülen AlphaFold2 öncesi (AF2) protein kompleks modelleme yaklaşımlarının ayrıntılı bir değerlendirmesini sunulmuştur. CASP14'te, şablon tabanlı modelleme, kenetleme ve birlikte evrim temelli yöntemlerin genel başarı oranı %31 olarak hesaplanmıştır. Bunu takiben, CASP15'te (AF2 sonrası ilk CASP turu) ise AF2'nin geliştirilmiş kullanımı sayesinde, bu başarı oranı dramatik bir şekilde %90'a çıkmıştır. Başarıdaki bu artış, AF2'nin giriş ve örnekleme parametrelerinin (bırakma oranı, ing:dropout, gibi) optimize edilmesi ile elde edilmiştir. Başarısız olan %10'luk dilimin ise konak-patojen ve antikor-antijen etkileşimleri gibi güçlü bir birlikte evrim sinyali içermeyen komplekslere karşılık geldiği saptanmıştır. AF2'nin bu sınırlamasına dayanarak, alanın başarısız olduğu konak-patojen modellemesine odaklanılmıştır ve CASP15'ten sonra geliştirilen AlphaFold3 (AF3) yöntemi tarafından sunulan son gelişmeleri incelemek için AF2 ile kıyaslaması yapılmıştır. Şaşırtıcı bir şekilde, AF2 ve AF3 modeli güven skorlarının ve yapısal benzerliklerin birbiriyle ilişkili olmadığı görülmüştür. Ayrıca CASP15'in AF2'nin farklı modeller oluşturma yeteneğini göstermesinden esinlenilerek, MD simülasyonlarına alternatif olarak AF2'nin sinir ağı parametrelerini değiştirerek konformasyonel kümeler üretmek için kullanımının uygulanabilirliğini test edilmiştir. Bu yaklaşım bir enzim inhibitör sistemine uygulanmıştır ve sonuçta sinir ağı parametrelerinin, özellikle de bırakma oranlarının ayarlanmasının, farklı modeller ve konformasyonel kümeler oluşturmada kritik rol oynadığını göstermiştir. Tezin son bölümünde, öncül transkripsiyon faktörü Sox'un nükleozoma spesifik bağlanma mekanizmasını ortaya çıkarmak için veriye dayalı modelleme ve MD simülasyonları birleştirilerek tezin odak noktası yapısal modelleme ve konformasyonel kümeler oluşturmanın ötesine genişletilmiştir. Bu amaçla, Sox'un histon-nükleozomal DNA etkileşimlerinin neden olduğu değişken DNA dinamikleri nedeniyle nükleozom üzerinde yalnızca belirli bir konumu tanıyabildiğini gösteren bir Dinamik Bütünleştirici Modelleme (Dynamic Integrative Modeling -DIM) yöntemi geliştirilmiştir. Sonuç olarak, bu tez, biyomoleküllerin statik ve dinamik özelliklerini incelemek için çeşitli hesaplamalı araçları kapsamlı bir şekilde araştırmaktadır. Bunun için öncelikle, protein kompleks yapılarını ve bunların etkileşim dinamiklerini tahmin etmede geleneksel modelleme ve YZ temelli yaklaşımlarının doğruluğu değerlendirilmiştir. Bu çalışmaları, büyük ve heterojen bir biyomoleküler kompleksin spesifik bağlanma mekanizmasını çözmek için veriye dayalı yapı tahmininin MD simülasyonlarıyla birleştirilmesi takip etmiştir. Bu bulgularla biyomoleküler etkileşimleri ve dinamiklerini modellemeye yönelik yeni stratejileri değerlendirmek ve geliştirmek için sağlam bir temel oluşturulması hedeflenmiştir.
Özet (Çeviri)
Proteins and their complexes are essential to all vital cellular processes. The functions of these biomolecules are governed by their structures and dynamics. In this thesis, I explore and analyze the use of traditional and AI-based modeling, as well as molecular dynamics (MD) simulation techniques, to predict the structures of biomolecular assemblies and their interaction dynamics. To begin with, I present a detailed evaluation of pre-AlphaFold2 (AF2) protein assembly modeling strategies, conducted as part of the 14th round of the Critical Assessment of Protein Structure Predictions (CASP). In CASP14, template-based modeling, docking, and coevolution-based approaches achieved an overall success rate of 31%. Following this, I demonstrate that in CASP15 – the first post-AF2 CASP round – the community's success rate dramatically increased to 90%, driven by the enhanced use of AF2. This improvement was achieved by adjusting AF2's input and sampling parameters, such as the dropout rate. Our assessment of CASP15 assembly predictions revealed that the remaining 10% of failures corresponded to systems that did not coevolve, such as host-pathogen and antibody-antigen interactions. Building on this limitation of AF2, in the subsequent chapter, I compare AF2's performance with the newly released AF3 in modeling host-pathogen interaction modeling to evaluate whether AF3 could provide improved predictions. Surprisingly, AF2 and AF3 model confidence scores and structural similarities did not correlate, preventing a clear assessment of AF3's performance. As a final extension of AF2, in the next chapter, I explore whether modifying AF2's parameters can generate meaningful conformational ensembles. By using an enzyme-inhibitor system as a toy model, we demonstrated that adjusting dropout rates holds a great potential in producing ensembles comparable to those generated by MD simulations. In the final chapter, I extend the focus beyond structural modeling and ensemble generation by testing the combined use of data-driven structural modeling and MD simulations to uncover the specific binding mechanism of a transcription factor Sox on the nucleosome. Here, we developed a Dynamic Integrative Modeling framework, which demonstrated that Sox could recognize only a specific position on the nucleosome due to differential DNA dynamics induced by histone-DNA interactions. All in all, this thesis comprehensively investigates various tools to study the static and dynamic properties of biomolecular assemblies. With these findings, we aim to establish a solid foundation for evaluating and developing new strategies for modeling biomolecular interactions and their dynamics.
Benzer Tezler
- Yenileme yatırımları
Başlık çevirisi yok
OSMAN NURİ FİLİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
İşletmeGazi ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OSMAN OKKA
- Türkiye'de dış borçlanmayı etkileyen faktörler ve dış borçlanmanın ekonomik katkıları
Başlık çevirisi yok
MEHMET AKÇAY
- Anıtkabir çevresi yapılaşma düzeni ve çevre ilişkilerinin görsel değerlendirilmesi üzerinde uygulamalı bir araştırma
Structural developments around Anıtkabir and a research on visual evaluation of environmental relations
IŞIK UÇMAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
Şehircilik ve Bölge PlanlamaAnkara ÜniversitesiPeyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YALÇIN MEMLUK
- Computer aided investigation of the relationships between sensory, chemical and physical properties of set yogurt
Başlık çevirisi yok
SERMET YALÇINKAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
1987
Gıda MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiYRD. DOÇ. DR. MEHMET D. ÖNER
- Beton basınç dayanımının hızlandırılmış deneyle saptanması
Başlık çevirisi yok
ALİ TÜREN ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
İnşaat MühendisliğiKaradeniz Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERBİL ÖZTEKİN