Doksorubisin'in kardiyotoksik etkisi üzerinde nitrik oksitin rolü
The role of nitric oxide in doxorubicin-induced cardiotoxicity
- Tez No: 419633
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NİLGÜN KURUCU
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Child Health and Diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2006
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Karadeniz Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 46
Özet
Doksorubisin çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmakta olan bir antrasiklin antibiyotik olup en önemli yan etkisi kümülatif doza bağımlı kardiyotoksisite gelişimidir. Doksorubisine bağlı gelişen kardiyotoksisite mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen en fazla kabul gören görüş serbest radikallerin miyokard hücrelerini hasara uğratmasıdır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda doksorubisin kardiyotoksisitesinde nitrik oksitin (NO) rolü olduğuna dair bulgular elde edilmiştir. Bu çalışmada da doksorubisine bağlı kardiyak toksisitede NO'nun rolünün araştırılması amaçlandı. Doksorubisinin tek başına ve nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitörleri ile birlikte kullanımında myokardiyal hasarın derecesi ve lipit peroksidasyon ürünlerinin düzeyi belirlendi. Çalışmada 12 haftalık 24 adet erkek“Sprague Dawley”sıçan (ortalama ağırlık 262±18 gr) rastgele dört gruba (n=6) dağıtıldı. Birinci grup kontrol olarak ayrıldı. İkinci gruba haftada bir kez 3 mg/kg, beş hafta (toplam 15 mg/kg) doksorubisin (Carlo Erba, Türkiye) uygulandı. Üçüncü ve dördüncü gruba her doksorubisin enjeksiyonundan 30 dakika önce sırası ile nonselektif NOS inhibitörü L-NAME (30 mg/kg) ve indüklenebilir NOS inhibitörü L-NIL (3 mg/kg) verildi. Çalışma süresince sıçanların sağlık durumu değerlendirildi ve haftada iki kez tartıldı. Altıncı haftada kalbin sol ventrikülünden alınan parçalar elektron ve ışık mikroskobik inceleme ve lipit proksidasyonu tayini için gerekli solüsyonların içine koyuldu. Ayrıca plazma lipit peroksidasyonunun belirlenmesi amacı ile sıçanlardan kan alındı. Myokardial toksisite bulguları ve malondialdehit (MDA) düzeyleri“Fisher”,“Mann Whitney U”ve“Wilcoxon”testi kullanılarak karşılaştırıldı. Kontrol grubunda %12'lik kilo artışı saptanırken, grup-II, grup-III ve grup-IV'te sırası ile %12, %7 ve %6 olmak üzere kilo kaybı izlendi. En fazla kilo kaybı tek başına doksorubisin uygulanan grupta saptanmış olup ilk ve son tartı arasında istatistiki olarak anlamlı fark saptandı (p=0.02). Kontrol grubu ile doksorubisin alan grup arasında miyokard hücresindeki vakuolizasyon, intersitisiel ödem, miyofibril kaybı, sarkoplazmik retikulum şişmesi ve mitokondriyal zedelenme gibi toksisite bulguları açısından önemli farklılık saptandı (sırası ile p=0.015, p=0.015, p=0.06, p=0.002, p=0.002). Doksorubisinle birlikte L-NAME ve L-NIL uygulanan sıçanlarda kardiyak toksisite bulguları saptanmakla birlikte kontrol grubu ile kıyaslandığında istatistiki olarak anlamlı değildi. Lipit peroksidasyonu tayini için ölçülen plazma MDA düzeyi Doksorubisin grubunda (9.3± 3.4), diğer tüm gruplara göre daha yüksek olarak ölçülmüş olup bu değer hem kontrol grubundan hem de Doksorubisin+L-NAME grubundan istatistiki olarak anlamlı derecede farklı idi (sırası ile p=0.03, p=0.03). Sonuç olarak doksorubisinle beraber NOS inhibitörleri uygulandığında kardiyak toksisite bulgularında anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar doksorubisine bağlı kardiyotoksisitede NO'nun katkısı olduğu görüşünü desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Doxorubicin is widely used in the treatment of malignant tumors. Its use is limited by cardiotoxicity which is related to generation of oxygen derived free radicals. In this study we aimed to investigate the possible role of nitric oxide (NO) on doxorubicin induced cardiotoxicity. We evaluated the myocardial damage in rats treated with doxorubicin alone and in combination with NO synthase (NOS) inhibitors. The level of lipid peroxidation product was also determined. Twenty-four male“Sprague-Dawley”rats (12 weeks old, weighing 262±18 gr) were randomly divided into four groups (n=6): Group-I, was assigned to control group. In group-II, rats were treated with weekly i.p. injections of 3 mg/kg doxorubicin ( Carlo Erba, Türkiye) for five weeks. In group-III, rats received weekly i.pi injection of 30 mg/kg L-NAME (non-specific NOS inhibitor) 30 minutes before doxorubicin injection, for five weeks. In group-IV, rats received weekly i.pi injection of 3 mg/kg L-NIL (inducible NOS inhibitor) 30 minutes before doxorubicin injection, for five weeks. Rats were weighed two times a week. At six weeks animals were anesthetized and hearts were excised and then fixed for light and electron microscopy, and tissue lipid peroxidation. Moreover, blood samples were obtained for measuring plasma lipid peroxidation. The pathologic findings of myocardial toxicity and the levels of malonyldialdehyde (MDA) for each group were compared by using“Fisher”,“Mann Whitney U”and“Wilcoxon”test. Weight loss was observed in group-II, group-III and group-IV (12%, %7, and %6 respectively), while 12% weight increase was obtained in control group. Weight loss was statistically significant in doxorubicin group (p=0.02). Findings of myocardial damage in animals treated with doxorubicin, (such as cyctoplasmic vacuolization, interstitial edema, loss of myofibrils, dilatation of sarcoplasmic reticulum, mitochondrial damage) were significantly more than control group (p=0.015, p=0.015, p=0.06, p=0.002, p=0.002, respectively). Histopathological findings of cardiotoxicity in rats treated with doxorubicin in combination with L-NAME and L-NIL were not significant compared with control group. The level of plasma MDA in doxorubicin group (9.3±3.4) was higher than those of all other groups. There is a statistically significant difference in MDA level between control group and doxorubicin group; and between doxorubicin and doxorubicin+L-NAME group (p=0.03, p=0.03, respectively). In conclusion, our results showed that the findings of doxorubicin cardiotoxicity were meaningfully decreased, when doxorubicin was given with NO synthase inhibitors. These findings supported that NO and NO-related oxidative mechanism might be contributed to the doxorubicin cadiotoxicity.
Benzer Tezler
- Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite üzerine melatonin, L-triptofan ve pentoksifilin'in etkileri
Effects of melatonin, L-tryptophan and pentoxifylline on doxorubicin-induced experimental cardiotoxicity
FERUNDA DEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2004
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıErciyes ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF.DR. KAZIM ÜZÜM
- Erişkin ratlarda doksorubisin ile oluşturulan kardiyotoksisitenin karvedilol ve/veya ivabradin ile önlenmesi/azaltılması
Başlık çevirisi yok
EVRİN DAĞTEKİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
KardiyolojiAdnan Menderes ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEYHUN CEYHAN
- Doxorubisin'e bağlı kardioksisitede resveratrol'un etkilerinin histolojik olarak incelenmesi
The hıstologıcal study on the effects of resveratrol on the cardıotoxıcıty due to doxorubıcın
ONUR ORAL
Doktora
Türkçe
2008
Histoloji ve EmbriyolojiEge ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL UYSAL
- Doksorubisin kardiyotoksisitesinin önlenmesinde deksrazoksan ve silimarin etkinliğinin karşılaştırmalı olarak araştırılması
Comparative investigation of the efficiency of dexrazoxane and silymarin in rats with doxorubicin-induced cardiotoxicity
EMRAH İPEK
Doktora
Türkçe
2017
PatolojiAdnan Menderes ÜniversitesiPatoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RECAİ TUNCA
- Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite üzerine alıç'ın etkisi
Effect of crataegus oxyacantha on doxorubıcın ınduced experımental cardıotoxıcıty
MEHMET ŞAHİN ADIYAMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
KardiyolojiFırat ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA NECATİ DAĞLI