Proteaz ile aktive edilen reseptör 1 (PAR1) üzerinden etkili antikanser bileşiklerin moleküler modelleme yöntemleri ile tasarımları
Design of anticancer active compounds using molecular modelling on protease activated receptor-1 (PAR1)
- Tez No: 456444
- Danışmanlar: PROF. DR. ESİN EMİNE AKI YALÇIN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Biotechnology, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Biyoteknoloji Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 100
Özet
Proteaz ile aktive edilen reseptör-1 (PAR1), başta Multipl Myelom olmak üzere çeşitli kanser türlerinde ve metastatik safhada umut verici bir hedef olarak saptanmıştır. PAR1'in çoğalma ve farklılaşma gibi çok sayıda hücre fenotipine neden olabileceği bulunmuştur. Kanserli hücrede PAR1 gen aşırı ekspresyonu ve ß-katenin yüksek seviyeleri arasında güçlü bir bağ olduğu öne sürülmüştür. Çok merkezli retrospektif bir analizde antikoagülan amacıyla Heparin kullanan hastalarda Talidomidin anti-miyelom etkisinin arttığı 2015 yılında M. Beksaç ve ark. tarafından gösterilmiştir. Takiben Heparin'in etki mekanizmasında rol oynayan trombinin bağlandığı PAR1, Multipl Miyelom hasta hücrelerinde ve hücre dizilerinde saptanmış ve PAR1'e bağlanan daha önceden grubumuz tarafından sentezlenmiş bulunan benzoksazol ve benzamid türevlerinin PAR1'e bağlanmaları bu tez konusu olarak incelenmiştir. Bu moleküllerin önce Arkansas Üniversitesinde E.Tiang Laboratuvarında daha sonra Ankara üniversitesi Tıbbi Biyoloji ABD Laboratuvarlarında Sunguroğlu ve ark tarafından in vitro anti-miyelom etkileri duyarlı ve direnç geliştirilmiş hücre serilerinde gösterilmiştir. PAR1'e bağlanmalarına karşılık trombositler ve normal kemik iliği hücreleri üzerinde in vitro sitotoksisite oluşturmadıkları da saptanmıştır. Bu moleküller arasından IC50 düzeyi en etkili olan iki molekül, XT5 ve XT2B daha sonra in silico ortamda DNA bağlanma, genotoksisite özellikleri açısından Multipl Miyeloma tedavisinde standart ilaçlar olan Talidomid ve Melfelan ile karşılaştırılmış ve sentezlenen moleküllerin standart ilaçlardan çok daha etkili bağlanma özelliği olduğu görülmüştür. Halen yayınlanmamış ön analizlerimiz bu daha önce hiç araştırılmamış benzozaksol ve benzamid derivesi olan ilaçların inflamasyon, apoptozis sinyal ileti yolaklarındaki birçok gen ifadesini de göstermiş bulunmaktadır. Tüm bu bilgilerden yararlanarak, etki mekanizması aydınlatmak üzere, XT5 ve XT2B bileşiklerinin, bilinen PAR1 antagonistlerinin, bağlanma mekanizmaları ilaç tasarımı ve geliştirilmesinde kullanılan moleküler modelleme yöntemleri ile incelenmiştir. Bu amaçla Autodock Vina bilgisayar programı kullanılarak, bilinen PAR1 atagonistleri ile XT5 ve XT2B moleküllerinin karşılaştırmalı doking analizleri gerçekleştirilmiştir. Doking sonuçları, HYDE bağlanma değerlendirme ve Sinir Ağı (NN) puanlama fonksiyonu kullanılarak doğrulanmıştır.
Özet (Çeviri)
Protease activated receptor-1 (PAR1), in various cancers and metastatic stages, especially in multiple myeloma disease has been identified as a promising target. PAR1 considered could lead to a numerous cell phenotypes specially proliferation and differentiation. Evidence suggested there is a strong link between PAR1 gene overexpression and high levels of ß-catenin in cancer cells. Beksac and co-workers (2015) has been reported a multicenter retrospective analysis study that shown an increasing effect of anti-myeloma, talidomide in patients that also treated by anticoagulant heparin. The following mechanism of action of heparin that involved thrombin which bind to PAR1, was determined in multiple myeloma patient cells and cell lines. Also, some novel benzoxazole and benzamide derivatives that previously synthesized by our group which bind to PAR1 are investigated in this thesis study. According to an in vitro study, these compounds shown an anti-myeloma effects in a sensitive and enhanced resistant cell lines prior investigated by E. Tian's lab in Arkansas University and then by Sunguroglu and co-workers in biomedical lab in Ankara University. They also observed that there is not an in vitro cytotoxicity effect of these compounds against to PAR1 related to platelets and normal bone marrow cells. Related to their IC50 levels, among of these compounds, the most effective ones are XT5 and XT2B compounds which suggested has a DNA binding activities elucidated from in silico study. Also, the genotoxicity properties of this two compounds have been compared with known multiple myeloma standart drugs like thalidomide and melphalan, and this two synthesized compounds were found to be much more effective in their binding interaction than the standart drugs. Our unpublished preliminary analysis of this earlier uninvestigated benzoxazole and benzamide derivatives also has been demonstrated the numerous gene expression related to the drugs inflammation and apoptosis signalling pathways.Using all those information, to elucidate its mechanism of action, the binding mechanisms of the XT5 and XT2B compounds and known PAR1 receptor antagonists were investigated by molecular modelling method that generally used in the drug design and development study. For this purpose, we used Autodock Vina program to performed a comparative docking study between known PAR1 antagonists and XT5 and XT2B compounds. In addition, the docking results, has been verified using HYDE binding assasement and Neural Network (NN) scoring function.
Benzer Tezler
- Miyeloproliferatif neoplazilerde trombotik yolağın araştırılması
Miyeloproliferatif neoplazilerde trombotik yolağin araştirilmasi
İLDENİZ USLU BIÇAK
- 3T3L1 hücrelerinde fruktotoksite ve mitokondriyal disfonksiyon
Fructotoxity and mitochondrial dysfunction in 3T3L1 cells
SİBEL KINIK
Doktora
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiBaşkent ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA BELGİN ATAÇ
- Exploring allosteric mechanisms of chemokine receptor CXCR4 and implications in drug design
Kemokin reseptörü CXCR4'ün allosterik mekanizmalarının ve ilaç tasarımındaki uygulamalarının keşfedilmesi
TUĞÇE İNAN
Doktora
İngilizce
2023
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Par-2 inhibisyonunun sıçanlarda cerrahi beyin yaralanmasına bağlı kan beyin bariyeri hasarını önlemede etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of PAR-2 inhibition in prevention of blood brain barrier damage related to surgical brain injury in rats
YAZAN ASAD IBRAHIM BANI SHAMSAH YAZAN ASAD IBRAHIM BANI SHAMSAH
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
NöroşirürjiBursa Uludağ ÜniversitesiBeyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN KOCAELİ
- Diyabetik obez ve nondiyabetik obez hastalarda adipoz dokudan elde edilen vaspin, visfatin ve kemerindeki genetik varyasyonların karşılaştırılması
Comparison of genetic variations of adipose tissue derived vaspin, visfatin and chemerin in diabetic obese and non diabetic obese patients
FİKRET KAAN ORAN
Doktora
Türkçe
2018
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞAKİR ÜMİT ZEYBEK