Geri Dön

PEG-peptide drug carrier systems with enzymatic degradation units

Enzimatik bozunur üniteli PEG-peptid ilaç taşıyıcı sistemleri

PDF İndir

  1. Tez No: 473226
  2. Yazar: NESLİGÜL YÜKSEL
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. AYBEN TOP
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 72

Özet

Bu çalışmada, kanser hücrelerinin çoklu ilaç direncinin çözümüne yönelik hızlı ilaç salım kabiliyetine sahip ilaç taşıyıcı sistemlerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Birinci nesil ilaç taşıyıcı sistemi metoksi polietilen glikol ve peptid konjugasyonuyla hazırlanmış ve model kanser ilacı olan DOX, mPEG-peptid taşıyıcı sistemine kararlı amid bağı ile bağlanmıştır. İlaç taşıyıcı sisteminin kanda dolaşım süresini artırmak için mPEG kullanılmıştır. Tasarlanan peptid (AT3 = CG3H6R2ALALG3E) dizindeki RRALAL sayesinde bir çok kanserli hücrede aşırı üretilen lizozomal bir enzim olan katepsin B için substrat vazifesi görerek ilacın salınımı kontrol etmektedir. pH cevaplayabilen histidinler ile birlikte ilaç ve mPEG'in konjugasyonları için reaktif amino asitler de (glutamik asit ve sistein) peptid dizinine eklenmiştir. Fmoc kimyası uygulanarak sentezlenen peptidin mPEG-maleimid ile konjugasyonu Michael ekleme reaksiyonuyla gerçekleştirilmiştir. DOX ise taşıyıcı sistemde (mPEG-AT3) bulunan karboksilik asit gruplarına amid bağıyla bağlanmıştır. AT3 ve mPEG-AT3'ün saflığı kütle spektroskopisi ve HPLC kullanılarak belirlenmiştir. mPEG-AT3-DOX pH'tan bağımsız olarak yaklaşık 15 ve 30 nm'de ikili boyut (hidrodinamik çap) dağılımı göstermiştir. mPEG-AT3-DOX'un % DOX salımı nötral pH'da ve pH 5.0'te enzim kullanılmadığı zaman % 10'un altında; katepsin B varlığında ise % 17  2'ye çıkmıştır. AT3 peptidinin katepsin B varlığında 3 saat içinde parçalanması, beklenenden az gerçekleşen DOX salımının ilaç taşıyıcı sisteminin kümelenme eğilimi dolayısıyla olduğunu önermektedir. Konjugatların sitotoksisitesi akciğer kanseri (A549) ve prostat kanseri (PC3) hücre hatları kullanılarak belirlenmiştir. 24 saat sonunda, serbest DOX ve mPEG-AT3-DOX'un mutlak IC50 değerleri A549 hücre hattı için sırasıyla 1.37  0.05 ve 1.33  0.11 ve PC3 hücre hattı için sırasıyla 1.51  0.07 ve 1.63  0.80 g eşdeğer DOX/ml olarak elde edilmiştir. Bu sonuçları göze alarak ikinci nesil ilaç taşıyıcı sistemler peptid dizinine daha fazla histidin eklenerek pH'ya karşı daha duyarlı özellikte tasarlanacaktır.

Özet (Çeviri)

In this study, it was aimed to develop drug delivery systems with high drug release rate, capable of overcoming multidrug resistance of cancer cells. The first generation drug delivery system (DDS) denoted as mPEG-AT3-DOX was prepared by methoxy polyethylene glycol (mPEG) and peptide conjugation, and the model anticancer drug, DOX, was attached to the mPEG-peptide carrier system using stable amide linkage. mPEG was used to increase blood circulation time of the DDS. Designed peptide (AT3 = CG3H6R2ALALG3E) controls release of the drug via RRALAL sequence, which is a substrate for a lysosomal enzyme, cathepsin B, overexpressed in most of the tumor cells. pH responsive histidines and reactive amino acids (glutamic acid and cysteine) for drug and mPEG conjugations were also added to the peptide sequence. The peptide synthesized by using Fmoc chemistry was conjugated to mPEG-maleimide via Michael addition reaction. DOX was attached to the carboxylic acid group present in the carrier system (mPEG-AT3) via amide linkage. Mass spectroscopy and HPLC were used to assess the purity of the AT3 and mPEG-AT3. At pH 7.4, mPEG-AT3-DOX exhibited bimodal size (hydrodynamic diameter) distribution at about 15 and 30 nm independent of pH. % DOX release from mPEG-AT3-DOX was observed to be below 10 % at neutral pH and pH 5.0 in the absence of cathepsin B, and increased to 17 ± 2 % in the presence of cathepsin B. Complete degradation of AT3 peptide within three hours in the presence of cathepsin B suggests lower than expected DOX release is due to aggregation tendency of the DDS. Cytotoxicity of the conjugates was evaluated using the lung cancer (A549) and prostate cancer (PC3) cell lines. At the end of 24 hours the absolute IC50 values of free DOX and mPEG-AT3-DOX were obtained as 1.37 ± 0.05 and 1.33 ± 0.11 for the A549 cell line, 1.51 + 0.07 and 1.63 + 0.80 μg equivalent DOX / ml for the PC3 cell line, respectively. Considering, these results, the second generation DDS will be designed to have more pronounced pH sensitive property by increasing the number of histidines in the peptide domain.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    521383

    Design of chitosan-based carriers for biomedical engineering applications

    Biyomedikal mühendisliği uygulamaları için kitosan bazlı taşıyıcıların tasarımı

    UĞUR BOZÜYÜK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SEDA KIZILEL

  2. Tez No

    498116

    Synthesis and characterization of petox-dope liposome structure conjugated to peptide-18 for targeting breast cancer

    Peptit-18 ile konjuge edilmiş ve meme kanseri için hedeflenmiş petox-dope lipozom yapısının sentezi ve karakterizasyonu

    DUYGU BAYRAM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ESMA SEZER

    DR. Özgür YILMAZ

  3. Tez No

    563832

    Development of endosome disruptive peptide and PEG conjugate based doxorubicin delivery system

    Endozom parçalayıcı peptid ve PEG konjugatı bazlı doksorubisin taşıyıcı sistemi geliştirilmesi

    SELİN ÖZKIYICI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Kimya Mühendisliğiİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. AYBEN TOP

  4. Tez No

    371399

    Kuantum noktaların modifikasyonu, kanser hücrelerine ilaç taşınımında kullanım potansiyellerinin ın vitro koşullarda belirlenmesi

    Quantum dots modifacation, investigaton of drug delivery otential to cancer cells in vitro

    MUHARREM ŞELECİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    BiyokimyaEge Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SUNA TİMUR

  5. Tez No

    628018

    Beyine hedeflendirilmiş rosuvastatin içeren lipozomal taşıyıcı sistemlerin farelerde oluşturulan beyin hasarının tedavisine etkisinin incelenmesi

    Investigation of the effects of systems in the treatment of brain damage in brain targeted liposomal carrier mice with rosuvastatin

    İSMAİL ASLAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Biyoteknolojiİstanbul Üniversitesi

    Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDAL CEVHER

Geri Dön