Peptide drugs against antibiotic resistant bacteria
Antibiyotik dirençli bakteriler için ilaç tasarımı
- Tez No: 474301
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Biophysics, Bioengineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 279
Özet
Membran aktif peptitler, doğadaki bulunma şekilleri ve benzersiz mekanizmaları nedeniyle ilaç adayları olarak büyük ilgi görmüştür. Son 20 yılda, beta-laktamaza bağlı gelişen antibiyotik direnci, beta-laktam tipi antibiyotiklerin kötüye kullanımı nedeniyle yaygınlaşan beta-laktamaz enzimini yüzünden ölümcül bir sorun haline gelmiştir. Bu bağlamda, antimikrobiyel peptitler, gittikçe artan antibiyotik direnci evresinde geleneksel antibiyotiklere geniş spektrum alternatifleri vaat etmektedir. Peptit temelli ilaçları antibiyotik direncine karşı önermek ve kullanmak amacıyla, peptit ilaçlarının nasıl harekete geçtiğini anlamak çok önemlidir. Buradaki amaç, periplazmik beta- laktamazı etkili bir şekilde inhibe edebilen ve bakteri hücrelerine girebilen yeni antimikrobiyel peptitler önermektir. Bu amaçla, hücre içine girebilen pVEC peptidi ve ilk beş kalıntısının (LLIIL) silinmesi ile elde edilen del5 pVEC, moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak analiz edilmiş, çift katmanlı lipitten geçiş mekanizmaları ve serbest enerjileri ile LLIIL kalıntılarının geçiş mekanizmasına katkısı incelenmiştir. pVEC sekansından ve LLIIL kalıntılarının pVEC peptidinin hücre içine alınmasındaki önemini vurgulayan çalışmalardan yola çıkarak geliştirdiğimiz yaklaşımla, pVEC peptidinin LLIIL kalıntılarını beta-laktamaz inhibitörü peptitlerle birleştirerek yeni diziler oluşturulmuştur. Sonuçlarımız, LLIIL kalıntılarının beta-laktamaz inhibitörü peptitlere eklenmesinin peptitlerin membran geçirgenliğini arttırıcı potansiyelini yükselttiğini göstermektedir. İlginç bir şekilde, bu hidrofobik kalıntıların ilavesi, inhibitör peptitleri antimikrobiyel özellik kazanmaları doğrultusunda modifiye etmiştir. Sonuçlar, hidrofobik LLIIL kalıntılarının peptit N-terminaline eklenmesinin, antibiyotik direncine karşı savaşta yeni antimikrobiyel peptitler tasarlamak için umut verici bir strateji sunabileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Membrane active peptides have found great interest as drug candidates due to their unique mode of action and availability in nature. In the past 20 years, beta- lactamase-mediated antibiotic resistance has become a lethal issue with the widespread of antibiotic cleaving beta-lactamase enzyme due to the misuse of beta-lactam type antibiotics. In this context, antimicrobial peptides are promising broad-spectrum alternatives to conventional antibiotics in the era of evolving bacterial resistance. In an effort to propose peptide drugs against antibiotic resistance, the understanding of how peptide drugs take action is essential. Here, the goal was to propose novel peptide antimicrobials that can efficiently inhibit periplasmic beta-lactamase and internalize into bacteria. For this aim, the cell-penetrating peptide pVEC and its first five residues (LLIIL) deleted variant del5 pVEC, were analyzed using molecular dynamics simulations to gain insights about the mechanism and free energy of the lipid bilayer translocation, and the contribution of the LLIIL residues to this peptide's uptake. Motivated by the pVEC sequence and the studies on pVEC emphasizing the importance of its LLIIL residues to the uptake of the peptide, the approach was to build chimeric sequences, by combining the LLIIL residues of pVEC with the beta-lactamase inhibitory peptides to facilitate their uptake. Our results show that the addition of LLIIL to the beta-lactamase inhibitory peptides increase their membrane permeabilizing potential. Interestingly, the addition of this short stretch of hydrophobic residues also modified the inhibitory peptides such that they acquired antimicrobial property. The results suggest that addition of the hydrophobic LLIIL residues to the peptide N-terminus may offer a promising strategy to design novel antimicrobial peptides in the battle against antibiotic resistance.
Benzer Tezler
- A drug repurposing study to target bacterial ribosome decoding center with molecular docking and molecular dynamics simulations
Moleküler kenetleme ve moleküler dinamik simülasyonu ile bakteriyel ribozom şifre çözme merkezini hedefleyen ilaç yeniden konumlandırması
BERİL ATEŞ ULUTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Understanding the membrane penetration of antimicrobial peptides
Antimikrobiyal peptitlerin hücre zarina giriş mekanizmasinin incelenmesi
BEGÜM ALAYBEYOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BERNA SARIYAR AKBULUT
YRD. DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Controlling biofilm and persister cells by targeting cell membranes
Başlık çevirisi yok
ALİ ADEM BAHAR
- Doğal peptit antibiyotiklerden esinlenerek yeni etkin antibakteriyellerin geliştirilmesi
The development of new effective antibiotics by inspiring from natural peptide antibiotics
NİHAN ÜNÜBOL
Doktora
Türkçe
2017
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADİL ALLAHVERDİYEV
- Investigation of in-vivo inhibition of ßeta-lactamase by ßeta-lactamase inhibitor protein
Beta-laktamazın beta-laktamaz inhibitör proteini tarafından in-vivo inhibisyonunun incelenmesi
AYŞE EZGİ AKKAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
BiyoteknolojiBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BERNA SARIYAR AKBULUT
YRD. DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ