Tumor-stroma communication through activation of autophagy in fibroblast cells, an important component of stroma
Kanser-mikroçevresi iletişiminin mikroçevrenin önemli bir unsuru olan fibroblastlardaki otofaji değişimi ile incelenmesi
- Tez No: 478686
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DEVRİM GÖZÜAÇIK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Genetik, Biology, Bioengineering, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 206
Özet
Otofaji, evrimsel süreçte korunmuş stres yanıt mekanizmasıdır. Organelleri veya proteinleri içeren sitoplazmanın bir kısmı çift zarlı yapı ile çevrilir ve hücrenin besin eksikliği, hipoksi gibi durumlarında gereken yapı malzemelerini karşılamak için lizozomla birleşerek sindirilir. Bu mekanizma sağlıkta olduğu gibi kanser gibi hastalıkların başlangıcında ve ilerlemesinde de önemli bir rol oynamaktadır. Kanser ile çevresi, mikroçevresi veya stroma olarak da anılır, arasındaki iletişim kanserin başlangıcı, ilerlemesi ve metastazı için oldukça kritiktir. Temelde, tohum gibi davranan bir tümör için mikroçevresi onun büyümesini, gelişmesini sağlayacağı toprak görevi görmektedir. Bu mikroçevresinin başlıca unsurlarından birisi, fibroblast hücreleridir. Tümör oluşumu esnasında, kanserin büyümesini desteklemek için hücredışı matriksini şekillendirdikleri, büyüme faktörleri ve metabolik ürünler sağladıkları ve tüm bunları yapabilmek için aktifleştikleri bilinmektedir. Kanser-fibroblast iletişiminde, kanser hücrelerinin fibroblastlarda otofaji aktivasyonuna neden oldukları ve onlardan salgılanan metabolik ürünleri kullanarak kendi büyümelerinde fayda sağladıkları bilinmektedir. Fakat, kanser hücrelerinin otofajiyi aktifleştirmek için çevreleriyle özellikle fibroblastlar ile olan iletişimi nasıl başlattıkları henüz anlaşılmış değildir. Bu bilgi, kanser hücrelerinin çevrelerindeki fibroblastlardan alacakları desteği önleyebilmek için oldukça önemlidir. Bu tezde, kanser ile fibroblast iletişimini fibroblastta otofaji aktivasyonuna neden olarak başlatan kritik faktörlerin tanımlanabilmesi için, kanser-fibroblast iletişiminin vücut dışında benzerinin yapılması hedeflenmiştir. Hassas bir sistem yaratılması ve fibroblastlardaki otofaji değişikliğinin kanser hücresi-fibroblast iletişimi ile eş-zamanlı görüntülenebilmesi için mikroakışkan çip ya da bioçipler kullanılmıştır. Ayrıca, daha fazla faktörü kapsayabilmek için insandan alınan büyüme faktörü ve sitokin cDNA kütüphanelerinin taramaları yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre, bazı özgün büyüme faktörleri ve sitokinler fibroblast hücrelerinde otofaji aktivasyonuna neden olmuşlardır. Bu tezde ayrıca, doku gibi organize yapıları vücut dışında oluşturabilmek için, fibroblast hücrelerinin 3 boyutlu bir şekilde yazımı gerçekleştirilmiştir. Hücrelerin hazırlanış ve yazım esnasında karşılaştıkları stres karşısında otofaji mekanizmalarını kullanmalarının önemini anlayabilmek adına otofaji yapabilen (MEF WT) ve otofaji yapamayan ((Atg5-/-) MEF) hücreler kullanılmıştır. Özetle, mikroakışkan sistem ile yaptığımız çalışmalarımız kanser hücresinin fibroblast hücrelerindeki otofajinin aktifleştirmesini eş-zamanlı gösteren bir hücre dışı bir platform yaratmış, yeni etkilerini keşfettiğimiz faktörlerin kanser hücresi ile fibroblast arasındaki iletişimi daha geniş bakış açısı ile incelememize olanak sağlamış ve 3-boyutlu hücre yazım çalışmalarımız otofajinin oluşturulan organize yapılarda hücre-hücre iletişimindeki önemini analiz etmiştir.
Özet (Çeviri)
Autophagy is an evolutionary conserved stress response mechanism. A bulk of cytoplasm including organelles or proteins is engulfed by a double membrane structure and later on degraded by fusion with the lysosome in order to provide building blocks for the need of the cell under stress conditions such as lack of nutrients or hypoxia. This mechanism has an important role in health as well as onset or the progress of different diseases including cancer. The communication between cancer and its surrounding cells, herein called microenvironment or stroma, is crucial for the initiation, progression and metastasis of the cancer cells. Basically, the tumor microenvironment provides a basis (soil) for the growth of cancer cells (seed). One of the major component of the stroma is fibroblast cells. They are known to be activated during tumorigenesis to support the survival and proliferation of cancer cells by reshaping the environment, and by providing growth factors and metabolites. During cancer cell-fibroblast cell communication, cancer cells cause induction of autophagy in fibroblast cells and they benefit from autophagy by using the secreted metabolites from fibroblast cells. However, it is not elucidated yet how cancer cells initiate this communication with surrounding cells to activate their autophagy, especially in fibroblasts. This information is important to prevent the support of fibroblast cells to cancer cells. In this thesis, the main aim is to mimic cancer fibroblast communication outside of the body in order to define the key factors which initiate the crosstalk between cancer cells and fibroblasts through the modulation of autophagy. To create a sensitive system, microfluidic chips, or biochips, were used to monitor the crosstalk between single cancer cells with fibroblast cells through autophagy analysis in fibroblast cells. Moreover, a human growth factor and cytokine cDNA library was screened in order to cover potential communication signals broadly. According to the results, novel soluble paracrine factors were found to significantly induce autophagy in fibroblast cells. In order to create organized tissues outside of the body, 3D bioprinting of fibroblast cells was performed. During the preparation and bioprinting process, the importance of autophagy was tested using autophagy-competent (MEF WT) and autophagy deficient ((Atg5-/-) MEF) cells. In summary, our research on microfluidic chip system shows the potential of this platform to analyze individual single cancer cells which can activate autophagy in fibroblasts, our research on novel growth factors and cytokines broaden our perspective in order to study the communication signal between cancer cell with fibroblasts in autophagy, and our research on 3D bioprinting shows the importance of autophagy during cell-cell communication in artificially created organized structures.
Benzer Tezler
- Ishikawa ve huvec hücreleri ile oluşturulmuş sferoid mono-kültür ve sferoid ko-kültür modellerinin morfolojik ve immünohistokimyasal (E-kaderin ve beta-katenin) olarak karşılaştırılması
Morphological and immunohistochemical (E-cadherin and beta-catenin) comparison of spheroid mono-culture and spheroid co-culture models generated with ishikawa and huvec cells
SEMİHA MERVENUR KALENDER
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Histoloji ve Embriyolojiİstanbul Medipol ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İLKNUR KESKİN
- Farklı meme kanseri hücre hatlarından elde edilen eksozomların mezenkimal ve stromal hücreler üzerine etkisi
The effect of exosomes derived from different breast cancer cell lines on mesenchymal stem cells and stromal cells
CANSU SUBAŞI
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
BiyolojiKocaeli ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. GÖKHAN DURUKSU
- Spatial modeling of tumor microenvironment
Tümör mikroortamin uzaysal modellenmesi̇
BARIŞ ALTUNKARA
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyokimyaGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ PINAR PİR
- The development of the 3D micropatterned ECM (extracellular matrix) models of glioma-astrocyte co-culture: Investigating glioma migration and astrocyte reactivity
Glioma-astrosit ko-kültürünün 3B mikrodesenli ECM (ekstraselülar matriks) modellerinin geliştirilmesi: Glioma migrasyonu ve astrosit reaktivitesinin incelenmesi
NİLUFAR ISMAYİLZADA
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikKoç ÜniversitesiBiyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞADİYE EMEL SOKULLU
- The role of tumor stroma and cancer associated fibroblasts in tumor growth through cytokines
Tümör stroması ve kanserle ilişkili fibroblastların sitokinler aracılığı ile tümör büyümesindeki rolü
BİRAN MUSUL
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyolojiSabancı ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DEVRİM GÖZÜAÇIK