Klinik olarak mody diyabeti olduğu düşünülen türk çocuklarında hedefe yönelik yeni nesil dizi analizi yöntemiyle moleküler tanının ortaya konması
Molecular genetic diagnosis of clinical suspected mody(maturity-onset diabetes of the young) in Turkish children using targeted next generation sequencing
- Tez No: 489985
- Danışmanlar: PROF. DR. HÜSEYİN YÜCE
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Genetik, Endocrinology and Metabolic Diseases, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Düzce Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 152
Özet
Diyabet özellikle çocukluk çağında klinik ve etyopatogenetik heterojenite gösteren ağır bir kronik hastalıktır. Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) otozomal dominant kalıtım paternine sahip ve belirgin genetik heterojenitesi olan bir diyabet tipidir. MODY'nin moleküler genetik tanısı optimal tedavi, prognoz ve genetik danışmanlık için gereklidir. Etyolojisi genetik heterojenite gösteren hastalıklar için NGS yöntemi(yeni jenerasyon dizi analizi) uygulanması en ideal yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır. Biz bu çalışmamızda klinik olarak MODY diyabet şüphesiyle takipli olan hastalarımızda, NGS ile genetik etyolojiyi ortaya çıkarmak ve genotip–fenotipilişkisini değerlendirmeyi amaçladık. Klinik olarak MODY diyabet şüphesi olan 35 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Aday hastalar 400 olgunun kayıtlı olduğu Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrin Bilim Dalı çocuk diyabeti veri tabanından aile öyküsü, vücut ağırlığı, ketoza yatkınlık, insülin, C-peptid ve otoantikor varlığı özelliklerine göre en uygun olanlardan seçilmiştir. Hastalardan periferik kan örneği alınarak DNA izole edilmiş ve MODY etyolojisinde ortaya konmuş olan 13 adet GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, PDX1, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 ve KCNJ11 genleri NGS yöntemiyle çalışılmış, saptanan varyantlar yine NGS ile doğrulanmıştır. Saptanan varyantların biyoinformatik ve in-siliko analiz verileri, segregasyon çalışmaları ve hastaların klinik ve laboratuvar bulguları birlikte değerlendirilerek patojenitesine karar verildi. 11 hastada(%31) bakılan MODY genlerinde mutasyon saptanmıştır.2 hastada GCK, 2 hastada CEL,1'er hastada ise HNF1A,KLF11,BLK,NEUROD1, ABCC8, 1 hastada ise HNF1A,HNF4A ve WFS1 geninde mutasyon tespit edildi. Hastaların 9'u heterozigotformda iken, 1 hasta birleşik heterozigot, 1 hasta ise kompleksgenotipe sahipti. Çalışmamızda GCK geni Ekzon 5'te c.537delG ve CEL geni Ekzon 6'da IVS5-1G>A olmak üzere daha önce tanımlanmamış iki yeni değişiklik tespit ettik. Klinik olarak MODY diyabeti, tip 1 ve tip 2 diyabetten ayırt etmek zor olduğundan, monojenik form diyabeti olan birçok hastanın yanlış sınıflandırılmakta olduğunu söyleyebiliriz. Her ne kadar MODY bütün diyabet vakalarının % 1-2'sini oluştursa da, MODY'nin moleküler genetik tanısı optimal tedavi, prognoz ve genetik danışmanlık için gereklidir. Türk toplumunda MODY diyabet ile ilgili daha fazla kişiyle yapılacak olan moleküler çalışmalarla ülkemize özgü değişiklikler ortaya konabilecek, yeni mutasyonlar tanımlanacak ve genotip-fenotip ilişkilendirmeleri daha doğru yapılabilecektir.
Özet (Çeviri)
Diabetes is a severe chronic disease especially in childhood with clinical and etiopathogenetic heterogeneity. Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) is a type of diabetes with an autosomal dominant inheritance pattern and marked genetic heterogeneity. Molecular genetic diagnosis of MODY is necessary for optimal treatment, prognosis and genetic counseling. For the diseases with genetic heterogeneity, NGS method (new generation sequence analysis) is themost ideal method to apply the confusion. In this study, we aimed to establish genetic etiology with NGS andevaluate the genotype-phenotype association in our patients clinically diagnosed with MODY diabetes. Thirty-five patients with clinical suspicion of MODY diabetes were included in the study. Candidate patients wereselected from among the most appropriate from the Duzce University, Medical Faculty, Division of Pediatric Endocrinology database according to their family history, body weight, ketose susceptibility, insulin, C-peptide and autoantibody presence DNA was isolated from peripheral blood samples and 13 genes named GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, PDX1, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 and KCNJ11 in MODY etiology were studied by NGS method. The variants were verified with NGS. Pathogenicity was determined by evaluating together with the bioinformatics-in-silico analysis of thedetectedvariants, segregationstudies, andtheclinicalandlaboratoryfindings of thepatients. Mutations were detected in MODY genes in 11 patients (31%). 2 mutations in GCK, 2 mutations in CEL, 1 mutation in HNF1A, KLF11, BLK, NEUROD1, ABCC8 and 1 mutation in HNF1A, HNF4A and WFS1 genes were detected. Nine of the patients were in heterozygous form, 1 patient had a compound heterozygote and 1 patient had a complex genotype. In our study, we identified two new variants that were not previously described, named c.537delG in Exon 5 of GCK gene and IVS5-1G>A in Exon 6 of CEL gene. Because it may be clinically difficult to distinguish MODY diabetes from type 1 and type 2 diabetes, we can say that many patients with monogenic form of diabetes are misclassified. Although MODY accounts for 1-2% of all diabetic cases, the molecular genetic diagnosis of MODY is necessary for optimal treatment, prognosis and genetic counseling. Molecular studies including more people with MODY diabetes in theTurkish population will reveal specific changes in our country, new mutations will be identified and genotype-phenotype associations will be made more accurate.
Benzer Tezler
- Gençlikte ortaya çıkan erişkin tip diyabet (MODY) tanısı ile izlenen çocuklarda yeni nesil dizi analizi yöntemi ile tanımlanmış tüm genlerin araştırılması
Molecular genetic analysis of maturity onset diabetes of the young (MODY) genes in children by using targeted next-generation sequencing
AHMET ANIK
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2014
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ECE BÖBER
- İzlenmekte olan diyabetli hastalarımız arasında monogenetik diyabet için genetik analize aday hasta seçimi
Patients selection for genetic analysis for monogenic diabetes in patients with type 1 diabetes
ELİF ÖZSU
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2013
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıKocaeli ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİLİZ MİNE ÇİZMECİOĞLU
- Stres hiperglisemisi saptanan çocuklarda yeni nesil dizi analizi yöntemi ile mody nedeni olduğu bilinen genlerin araştırılması
The investigation of genes that known as the cause of mody by a new generation sequence analysis method in children with stress hyperglysemia
ESMA ÇİĞDEM AVCI ÇELİK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAdnan Menderes ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TOLGA ÜNÜVAR
- Monogenik diyabet tip 2 (MODY tip 2-GCK) tanısı ile izlenen pediyatrik olguların retrospektif incelenmesi
Retrospective examination of pediatric patients followed with the diagnosis of monogenic diabetes type 2 (Mody Type 2-GCK)
BURAK TULA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıBursa Uludağ ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDAL EREN
- Gençlikte ortaya çıkan erişkin tip diyabet (MODY) olgularında HNF4A, GCK, HNF1A, HNF1B gen mutasyonlarının klinik değerlendirilmesi
Clinical evaluation of HNF4A, GCK, HNF1A, HNF1B gene mutationson maturity onset diabetes of the young (MODY) cases
LAMİYA MARDAN HACIZADE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
GenetikAydın Adnan Menderes ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖKAY BOZKURT