Geri Dön

Analysis of oscillatory dynamics of p53 network based on reduced 2-D models to identify therapeutic targets for deficient p53 dynamics

Hasarlı p53 dinamikleri için tedavisel hedeflerin belirlenmesi amacıyla p53 ağının osilasyon dinamiklerinin indirgenmiş iki boyutlu osilatörler yardımıyla analizi

  1. Tez No: 491142
  2. Yazar: GÖKHAN DEMİRKIRAN
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. GÜLESER KALAYCI DEMİR, PROF. DR. CÜNEYT GÜZELİŞ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Elektrik ve Elektronik Mühendisliği, Electrical and Electronics Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 158

Özet

Bu çalışmada, p53 ağının iki-fazlı dinamiğinin içerisinde saklı olan indirgenmiş 2-boyutlu (2-B) bir osilatör modeli sunulmuş, ayrıca p53 ve p53 düzenleyicilerinin hücre kaderine nasıl etki ettiği bu indirgenmiş modele dayalı olarak incelenmiştir. Bu iki boyutlu modelin bir gevşeme osilatörü olduğu ve bu osilatörün modlarının hücre kaderinin belirlenmesinde önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. p53 inhibitörlerinin, örneğin Mdm2, kanser tedavisi olarak apoptosis yolağını aktive etmek amacıyla kullanılmasının zorluklarının, bu tip bir osilatörün yapısından kaynaklanabileceği gösterilmiştir. Dolayısıyla, alternatif yaklaşımlara ihtiyaç vardır: Hesapsal çalışmaların yardımıyla, Wip1 ve P53DINP1'in hasarlı p53 dinamiklerinin yol açtığı kanserin tedavisi için hedef proteinler olabileceği gösterilmiş ve biyolojik veriler ile de teyit edilmiştir. Modelin hassas parametreleri p53 ağı içerisindeki bilinen mutasyonlara denk gelmektedir ve bu bilgi modelin özgün değerini artırmaktadır. Ayrıca, p53 ağı için polinom tipi kanonik bir gevşeme osilatörü geliştirilmiştir. Bu geliştirilen osilatör yardımıyla hücre kaderi çıktılarını belirleyen parametrelerin analitik koşulları belirlenebilmiştir. Geliştirilen etkileşim yapısı yardımıyla, p53 ağının hücreler arası senkronizasyon özelliğinin gürültü ve genetik heterojenlik gibi bozucu etkilere karşı gürbüzlük sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca p53 ağı ile sirkadiyen saatin (SS) etkileşimlerinin incelenebilmesi amacıyla bir etkileşim yapısı geliştirilmiştir ve bu sayede SS'in, hücrenin DNA kırığı cevabını destekleyici olduğu gösterilmiştir. Bu iki ağın etkileşimlerinin esaslı bir şekilde anlaşılabilmesi, kronoterapi gibi tedavilerin daha etkili hale getirilmesinde önemlidir. Önerilen modellerin ve yapıların, hücrenin kaderinin nasıl belirlendiğinin matematiksel olarak anlaşılması ve araştırılmasında yararlı araçlar olduğu düşünülmektedir.

Özet (Çeviri)

We propose a reduced 2-dimensional (2-D) oscillator model embedded inherently in the two-phase dynamics model and investigate the impact of p53 and its regulators on the decision of cell fate based on this reduced model. We show that the introduced 2-D model is an excitable relaxation oscillator and modes of this oscillator has the central role in determining the cell fate. By using the proposed 2-D model, we show that obstacles in using p53 inhibitors, e.g. Mdm2, to activate apoptotic pathway as a cancer therapeutic strategy may rise from the structure underlying relaxation oscillator. So, alternative approaches are suggested: Via computational studies, we identify Wip1 and P53DINP1 as targets of therapies for cancer caused by deficient p53 dynamics, which is in agreement with biological findings. We point out that most sensitive parameters correspond to well-known mutations of p53 network, such as ATM deficiency and Wip1 overexpression, indicating the novelty of the 2-D model. We also developed a novel canonical polynomial type 2-D relaxation oscillator model for p53 network such that analytical conditions on the parameters underlying each mode of the oscillator, accordingly outcomes of cell fate, is given. With the help of a developed coupling framework, we investigate the intercellular synchronization properties of p53 network using the proposed 2-D oscillator models and show that synchronization confers robustness against noise and genetic heterogeneity. We also developed a coupling framework between p53 network and circadian clock (CC) model. Using the framework, we show that CC has a positive effect on DNA damage response of the cell. A thorough understanding of the coupling between p53 network and CC is crucial in developing more effective therapy strategies for cancer, known as chronotherapy. The models and the frameworks proposed are considered as useful tools for mathematically exploring and understanding cell fate decision.

Benzer Tezler

  1. A methodology for statistical sensitivity analysis of system dynamics models

    Sistem dinamiği modellerinin davranış duyarlılığı analizi için bir yöntem

    MUSTAFA HEKİMOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    Endüstri ve Endüstri MühendisliğiBoğaziçi Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. YAMAN BARLAS

  2. Vinç sistemlerinde görüntü işleme tekniği ile salınım incelenmesi ve giriş şekillendirici denetim

    The investigation of vibration with image processing technique at the crane systems and input shaping control

    SEÇKİN KARASU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Elektrik ve Elektronik MühendisliğiBülent Ecevit Üniversitesi

    Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. İBRAHİM ALIŞKAN

    DOÇ. DR. SIRRI SUNAY GÜRLEYÜK

  3. Brain oscillatory analysis of visual working memory errors

    Görsel çalışma belleği hatalarının beyin osilasyon analizi

    IGOR MAPELLI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı

    Assoc. Prof. Dr. TOLGA ESAT ÖZKURT

  4. Dynamics of a landing gear mechanism

    Bir iniş takımı mekanizmasının dinamiği

    ELMAS ATABAY

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2012

    Havacılık Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Uçak ve Uzay Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM ÖZKOL