Molecular consequences of EMT silencing on pancreas cancer cell lines
EMT susturulmasının pankreas kanseri hücreleri üzerine moleküler sonuçları
- Tez No: 492698
- Danışmanlar: PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Genetik, Bioengineering, Biotechnology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 267
Özet
Pankreas kanseri, hızlıca yayılması ve erken evrelerinde seyrek olarak fark edilmesi ile tanınır. Gelişmiş evrelerine kadar hiçbir belirti ve semptom göstermemekle beraber, gelişmiş evrelerinde tümörün alınması neredeyse imkansızdır. Ayrıca bu kanser türü agresifliği ile tanınır. Eğer pankreas kanserinin metastazı durdurulursa, tümörün üstesinden gelmek mümkün olacaktır. Buna ilaveten, göç ile beraber ilaç dayanıklılığı da azalırsa bu metot pankreas kanseri için iyi bir tedavi opsiyonu haline gelecektir. Epitelden mezenkimale geçiş (EMG), metastazı başlatan ve ilaç dayanıklılığına neden olan yolaklardan bir tanesidir. Epitel hücrelerin hareketliliği sınırlıdır. Bu nedenle kendilerini daha hareketli bir hücre türü olan“mezenkimal”hücrelere“EMG”yolaklarını kullanarak dönüştürmeleri gerekmektedir. Bu çalışmada, önemli EMG transkripsyon faktörleri olan“Snail, Slug ve Twist”kısa hairpin teknolojisi ile çeşitli pankreas kanseri adenokarsinom hücre hatları, Panc-1, MIA PaCa-2 , BxPc-3 ve AsPc-1 hücrelerinde susturulmuştur. Bu susturma sonucu hücrelerin epitel özelliklerini geri kazanarak, daha az hareketli, daha az invazif ve daha az kanser kök hücre özellikleri olan hücrelere dönüştükleri bulunmuştur. Bu olumlu sonuçlar görüldükten sonra, metastatik özelliklere sahip olan AsPc-1 hücreleri seçilip, kemoterapik ajanlara maruz bırakılmış ve ilaç dayanıklılıkları test edilmiştir. EMT susturulan ASPC-1 hücrelerinin kontrol grubuna kıyasla kullanılan ilaçlara daha az dayanıklılık gösterdiği görülmüştür. Kombinasyon terapisi (gen terapisi ve küçük molekül inhibitörlerinin beraber kullanımı) kanser tedavisi için gözde bir opsiyon haline gelmektedir. Bu çalışma sırasında gen terapisi ile beraber EMG'nin küçük molekül inhibitörleri gen susturmasının etkisinin arttırılması için kullanılmıştır. EMG susturulmuş AsPc-1 hücreleri, EMT inhibitörü olan SD-208 ve CX- 4945 ile muamele edilip, gen tedavi ve küçük molekül inhibitörlerinin kümülatif etkilerine bakılmıştır. Sonuçlar doğrultusunda küçük molekül inhibitörlerinin EMG'nin etkisini arttırdığı ancak gen tedavinin yerini dolduramayacağı bulunmuştur. Sonuç olarak EMG inhibisyonu tek başına veya küçük molekül inhibitörleri ile beraber, metastazı minimize etmesi, kanser kök hücre özelliğini azaltması ve ilaç duyarlılığını arttırması sebebiyle pankreas kanseri tedavisi için iyi bir adaydır.
Özet (Çeviri)
Pancreatic cancer is known to spread rapidly and rarely detected in early stages. Not until quite advanced stages, no signs and symptoms are observed and in advanced stages, it is nearly impossible to remove the tumor. This type of cancer is known to be aggressive and migrate to different sections of the body quickly. If metastasis of pancreatic cancer could be stopped it would be possible to manage the tumor without searching for additional tumor spread and if this treatment could be combined with drug resistance decrease it could be used as a good treatment option for pancreas cancer. Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) is counted as one of the possible routes for initiating metastasis and drug resistance. Movement of epithelial cells is limited. Hence it must convert itself into a more motile cell type“mesenchymal”by using EMT pathways. In this study, important EMT transcription factors“Snail, Slug, and Twist”were silenced by short hairpin technology on different pancreas cancer (adenocarcinoma) cell lines, Panc-1, MIA PaCa-2, BxPc-3, AsPc-1. It was shown that this silencing causes the cell to turn back into the epithelial stage; being less mobile and invasive, having decreased stem cell characteristics. After these favorable results from gene silencing, AsPc-1, metastatic pancreas cancer cell line, was subjected to chemotherapeutic agents and drug resistance was evaluated. EMT downregulated AsPc-1 cells have shown less resistance to chemotherapeutics compared to the control group. Combinational therapy (both gene therapy and drug induction) is a rising trend for cancer. During this study, together with gene therapy small molecule inhibitors of EMT were used to enhance the effect of gene downregulation. EMT downregulated AsPc-1 cells were treated with two EMT inhibitors, SD-208 and CX-4945, to understand the cumulative effect of gene therapy and small molecule inhibitors on migration and invasion. The results have shown that it is possible to increase the effect of gene therapy by using chemical support but gene therapy is irreplaceable with small molecule inhibitors alone. Overall it was found that inhibition of EMT, either by gene therapy alone or with the enhancement by small molecules, is a good candidate for the treatment of pancreas cancer since it simultaneously minimize metastasis, stem cell properties and drug resistance.
Benzer Tezler
- İnsan A549 hücreleri metastazı üzerinde D vitamininin etkisi
Effect of vitamin D on metastasis of human A549 cells
GULNAR MAHMUDOVA
- Lokal ileri veya metastatik pankreas kanserli hastalarda prmt1 ve zeb1 ekspresyonunun birinci basamakta folfirinox kemoterapi yanıtına etkisi
The effect of zeb1 and prmt1 expressi̇on on first-line folfi̇ri̇nox therapy i̇n pati̇ents wi̇th locally advanced or metastati̇c pancreati̇c cancer
CANSU COŞKUN GENÇALP
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
OnkolojiGazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURİYE ÖZDEMİR
- Fitokimyasalların Kanser Kök Benzeri Hücrelerdeki Metabolik Reprogramlamaya Etkisinin Transkriptomik Olarak Araştırılması
A Transcriptional Investigation of the Effect of Phytochemicals on Metabolic Reprogramming in Cancer Stem-Like Cells
GÜLSÜM AYTEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Beslenme ve DiyetetikAnkara ÜniversitesiDisiplinlerarası Kök Hücre ve Yenileyici Tıp Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET ALTAY ÜNAL
- Sorafenib dirençli Huh7 hücrelerinde sorafenib direncini geri çevirmede yeni bir tedavi hedefi: Depo kontrollü kalsiyum girişi
A novel therapeutic target for reversing sorafenib resistance in sorafenib-resistant Huh7 cells: Store-operated calcium entry
BESTE YURDACAN YAŞAR
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YASEMİN ERAÇ
- Molecular consequences of elastin gene mutations in autosomal dominant cutis laxa and supravalvular aortic stenosis
Otozomal dominant kutis laksa ve supravalvüler aort stenozu'nda elastin gen mutasyonlarının moleküler sonuçları
SEVİNÇ AKÇAY
