Computational dynamical characterization of human major histocompatibility complex proteins
İnsan büyük doku uygunluk kompleksi proteinlerinin hesaplamalı yöntemler ile dinamik karakterizasyonu
- Tez No: 528966
- Danışmanlar: DOÇ. DR. PEMRA ÖZBEK SARICA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biyomühendislik, Moleküler Tıp, Biophysics, Bioengineering, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 221
Özet
Büyük Doku Uygunluk Kompleksi (Majör Histokompatibilite Kompleksi, MHC, veya İnsan Lökosit Antijeni, HLA, olarak da anlandırılır), kısa peptide dizilerini yakalayıp, sitotoksik T hücre lenfositlerine sunarak immün sistemimizde kritik bir rol oynar. MHC proteininin HLA zinciri, aynı zamanda insanlardaki en polimorfik proteindir: insan popülasyonları arasında ve bireyden bireye en yüksek seviyede farklılık gösteren proteindir. Kaçınılmaz olarak, çok sayıda otoimmün ve enfeksiyon hastalığı ile de ilişkilidir. HLA polimorfizminin işlevsel sonuçlarını anlamak amacıyla, çeşitli simülasyon yöntemlerinin kullanıldığı hesapsal yaklaşımlar yaygınlıkla kullanılmaktadır. Bu tez çalışması, HLA proteinlerinde hesaplamalı biyofizik yöntemleri kullanılarak yapılan araştırma sonuçlarını bir kaç alt başlık altında sunmaktadır. İlk olarak, Ankilozan Spondilit (AS) ile ilişkili olan iki HLA aleli (HLA-B*27:05 ve HLA-B*27:09) arasında asidik ve nötr ortamdaki peptit bağlama davranışları karşılaştırmalı olarak incelenmiş, HLA-B*27:05'nin asidik pH'ya daha duyarlı olduğu gözlenmiştir. İkinci başlık altında, adı geçen iki alelin dinamik davranışı klasik Moleküler Dinamik (MD) simülasyonları kullanılarak karşılaştırılmıştır. Sonuçlar, iki aleli ayırt eden D116H polimorfizminin etkilerinin tüm MHC yapısında yayılarak, peptit sunumu ve eş-reseptör etkileşime olası etkilerinin olabileceğini göstermiştir. Üçüncü başlık altında, biyomoleküllerde yerel gerilim konsepti kullanılarak, dizi korunumu/değişkenliği çerçevesinde HLA polimorfizminin genel bir karakterizasyonu yapılmış, MHC yapısının yüksek polimorfizm seviyesine karşın nasıl korunduğu ortaya konmuştur. Ayrıca, farklı gen bölgelerinden kodlanan MHC molekülleri arasında biyofizik temelli bir farklılık gözlenmiştir. Dördüncü başlık altında, yönlendirilmiş MD simülasyon yöntemi (sMD), HLA-A*02:01 aleline olan bağlanma ilginliğine göre peptitlerin sıralaması için uyarlanmıştır. Son olarak, klasik MD simülasyonlarının analizi için geliştirilmiş olan bir yazılım, protein MD simülasyon gidişizlerinin amino asit etkileşim enerjileri hesaplanarak analiz edilebilmesi amacıyla geliştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
The Major Histocompatibility Complex (MHC, also named Human Leukocyte Antigen, HLA), plays a crucial role in our immune system by capturing and presenting short peptides arising from either foreign or self proteins in our bodies to cytotoxic T-lymphocytes. The HLA chains of the MHC is also the most polymorphic protein in humans, showing the highest level of variation between human populations and among individuals. Unsurprisingly, it is also associated with a high number of autoimmune and infectious diseases. With the aim of understanding the functional consequences of the polymorphism, the MHC is studied in the literature extensively via computational approaches using various simulation methods. This thesis work mainly presents results of research conducted on human MHC using computational biophysics methods under several sub-topics. First, the difference between an Ankylosing Spondylitis (AS) associated HLA allele (HLA-B*27:05) and a non-AS-associated one (HLA-B*27:09) was investigated in terms of their peptide binding capacities under acidic versus neutral pH, showing a higher sensitivity of the peptide binding capacity of HLA-B*27:05 to acidic pH levels. Second, these two alleles were studied comparatively in classical MD simulations. The results point to possibly allosteric effects of the D116H polymorphism (differentiating the two alleles) on the whole peptide-loaded MHC (pMHC) structure, with possible implications for peptide presentation as well as co-receptor interactions. Third, an overall structural characterization of the HLA polymorphism is presented using the concept of local frustration in biomolecules in the context of sequence conservation/variability, explaining how the MHC evolves to maintain its structure despite the high level of variation, in addition to providing a biophysical basis between alleles from different loci. Fourth, an alternative structural simulation method, steered MD simulation, was adapted for binding affinity based ranking of peptides to another well-studied HLA allele (HLA-A*02:01) with general applicability to any peptide protein interaction. Finally, a practical software tool for interaction energy-based analysis of protein MD simulation trajectories, developed as part of the effort in analysis conducted MD simulations, is also presented.
Benzer Tezler
- Determining the effect of roughness and crystallinity on protein adsorption for polyurethane films
Poliüretan filmlerde yüzey pürüzlülüğü ve kristalinitenin protein adsorpsiyonuna etkilerinin incelenmesi
SELİN SOFİ KÜRKCÜOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA SENİHA GÜNER
YRD. DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Hücresel imalatın başlangıç aşamaları için uzman sistem yaklaşımı
An Expert systems approach to the early stages of cellular manufacturing systems design
UFUK CEBECİ
- Exploring the factors modulating the solubilization of β-carotene in dietary mixed micelles through computer simulations
Besidüzensel karma misellerinde β-karotenin çözülmesini etkileyen faktörlerin bilgisayar benzetimleri ile araştırılması
ESRA TUNÇER
Doktora
İngilizce
2018
Gıda Mühendisliğiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BESTE BAYRAMOĞLU
- Lipit esaslı liyotropik sıvı kristallerin beyne ilaçhedeflendirmede nanotaşıyıcı olarak kullanımı ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of lipid based lyotropic liquid crystals as nanocarrier in brain targeted drug delivery
RÜYA ATLIBATUR
Doktora
Türkçe
2024
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YEŞİM GÜRSEL
DOÇ. DR. FATEMEH BAHADORI
- Hemodynamic characterization of heart and venous valves based on multi-phase blood flow and FSI modelling
Çok fazlı kan akışı ve FSI modellemesine dayalı kalp ve venöz kapakçıkların hemodinamik karakterizasyonu
REZA DARYANI
Doktora
İngilizce
2024
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA SERDAR ÇELEBİ