Doksorubisin kardiyotoksisitesinde oluşan nekrotik hasarda P53 geninin rolü
The role of P53 gene in necrotic damage of doxorubicin cardiotoxicity
- Tez No: 616369
- Danışmanlar: PROF. DR. MERAL ERDİNÇ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Moleküler Tıp, Pharmacy and Pharmacology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dicle Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 45
Özet
Doksorubisin (Dox), lösemi ve lenfoma gibi farklı kanser türlerine karşı kullanılan geniş spektrumlu antrasiklin türevi bir antibiyotiktir. Kardiyotoksisite, doksorubisinin kullanımını kısıtlayan en önemli yan etkidir. Doksorubisinin oluşturduğu kardiyotoksisite mekanizması tam olarak çözülememekle beraber, en önemli hasarı doksorubisin metabolitlerinin ve serbest oksijen radikallerinin (ROS) yaptığı bilinmektedir. Özellikle ROS'ların etkisiyle hücrede nekroz mekanizmasına ait sinyal yolakları aktifleşmektedir. Bu çalışmada, nekroz mekanizmasındaki Mitokondriyel Transfer Poru'nun (MPTP) açılması sırasında Siklofilin D (CypD) proteinine bağlanarak görev aldığı düşünülen p53 proteininin Dox kardiyotoksitesindeki rolü ve ayrıca MPTP'nin açılmasında regülatör olan CypD proteininin inhibe eden immunosupresant etkili Siklosporin A (CsA)'nın nekroz mekanizmasına ve doksorubisin kardiyotoksisitesine karşı koruyucu etkisi araştırılmıştır. Bu amaçla kullanılan erkek Sprague-Dawley ratlar dört gruba ayrılmıştır: 1. grup: Kontrol grubu; 2. grup: Tek doz Dox Grubu (10 mg/kg i.p.); 3. grup: Tek doz Dox(10 mg/kg i.p.)+CsA Grubu (3 mg/kg, 7 gün); 4. grup: CsA Grubu (3 mg/kg, 7 gün). Bütün gruplarda Dox ile oluşturulan deneysel kardiyotoksisite sonrası, anestezi altında, kalpler izole edilmiştir. İzole edilen kalpler aorttan kanüle edilerek perfüzyon sistemine takılmıştır ve peristaltik pompa yardımı ile 37oC'ye ısıtılan, karbojen (%5 CO2 ve %95 O2 karışımı) ile havalandırılan Krebs-Henseleit solüsyonu ile perfüze edilmiştir. Kalpte koroner perfüzyon basıncı, sol ventrikül gelişen basıncı (LVDP) ve kalbin dakikadaki kalp atım hızı (KAH), ve sol ventrikül içine yerleştirilen balon ile sol ventrikül gelişen basınç (LVDP) kaydedildi. Ayrıca kalbin kontraksiyon gücünü gösteren sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızını ve sol ventrikül diyastolik basınç gevşeme hızını ifade eden LV(dP/dt)max ve LV(dP/dt)min kaydedilmiştir. Yapılan bu farmakolojik deneylere ek olarak, elde edilen dokulardan izole edilen mRNA'lar, cDNA'ya dönüştürülerek Real Time PCR metodu ile p53 geninin ekspresyon seviyesi actb geninin ekspresyon seviyesine bağlı olarak ölçülmüştür ve gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Deneyler sonucunda, tek doz Dox (10 mg/kg) verilen grupta kontrol grubuna göre koroner perfüzyon basıncının ve LV(dP/dt)min değerlerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde arttığı (p
Özet (Çeviri)
Doxorubicin is a wide spectrum antibiotic that used against various cancers such as lymphoma and leukemia. Cardiotoxicity is the most significant side effects that limit the clinic usage of doxorubicin. Doxorubicin related cardiotoxicity mechanism is not completely explained; however, most of the damage is done by doxorubicin metabolites and reactive oxygen species (ROS). Especially, ROS activates the signaling pathways of necrosis in cell. In this study, the role of p53 expression and the effect of Cyclosporin A in doxorubicin related necrosis have been studied, since CsA is the inhibitor Cyclophilin D protein which is one of the key regulator of necrosis. Male Sprague-Dawley rats were used for this purposes and were divided into four groups: 1. group: Control group; 2. group: Single dose doxorubicin (10 mg/kg i.p.); 3. group: Single dose doxorubicin (10 mg/kg i.p.) + Cyclosporine A (3 mg/kg, 7 days); 4. group: Cyclosporine A (3 mg/kg, 7 days). The hearts were isolated under anesthesia after consisting experimental cardiotoxicity in all groups. The isolated hearts were cannulated through the aorta and attached to the perfusion system that was perfuzed with 37oC carbogen (5% CO2 and 95% O2 mixture) aerated Krebs-Henseleit solution by a peristaltic pump support. Heart coronary perfusion pressure, left ventricular developed pressure (LVDP) and heart rate per minute were compared between the groups. Also LV(dP/dt)max and LV(dP/dt)min which are left ventricular systolic pressure rise rate and left ventricular diastolic pressure relaxation rate were recorded. In addition to this studies, isolated mRNA's from tissue sample which were taken from all groups were transcribed to cDNA and then analyzed with Real Time PCR in order to quantify relative expression levels of p53 gene according to actb gene expression. The expression levels of this gene were compared between groups. Coronary perfusion pressure and LV(dP/dt)min values are statistically significantly increased; and, heart rate, LVDP and LV(dP/dt)max values are statistically significantly decreased (p
Benzer Tezler
- Doksorubisin kardiyotoksisitesinde all-trans retinoik asit ve dekspantenolün kardiyoprotektif etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the cardioprotective effects of all-trans retinoic acid and dexpanthenol on doxorubicin cardiotoxicity
MERTCAN DEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıPamukkale ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MÜNEVVER YILMAZ
- Doksorubisin kardiyotoksisitesinde p38 map kinaz inhibitörünün moleküler genetik ve biyokimyasal parametrelere etkisi
The effect of p38 map kinase inhibitor on molecular genetic and biochemical parameters in doxorubicin cardiotoxicity
BERNA ÖZYAZGAN
Doktora
Türkçe
2021
Genetikİnönü ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YILMAZ ÇİĞREMİŞ
- Doksorubisin'in kardiyotoksik etkisi üzerinde nitrik oksitin rolü
The role of nitric oxide in doxorubicin-induced cardiotoxicity
AYŞENUR BAHADIR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıKaradeniz Teknik ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NİLGÜN KURUCU
- Doksurobisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite üzerine astaksantin ve spirulina nın miyokardial antioksidan etkisi
Başlık çevirisi yok
ESİN TÜLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
Göğüs Kalp ve Damar CerrahisiMarmara ÜniversitesiKalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİNAN ARSAN
- Doksorubisin ve trastuzumab kardiyotoksisitesi üzerine dapagliflozinin kardiyoprotektif etkilerinin araştırılması
Investigation of the cardioprotective effects of dapagliflozin on doxorubicin andtrastuzumab cardiotoxicity
BARIŞ FİLİKCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
İç HastalıklarıAydın Adnan Menderes Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BİLGİN DEMİR