Potential role of cdk4/6 inhibition- targeted mechanisms as a novel therapeutic strategy in pancreatic cancer cells
Pankreatik kanser hücrelerinde potansiyel yeni bir tedavi stratejisi olarak cdk4/6 inhibisyonu hedeflenmiş mekanizmaların rolü
- Tez No: 632577
- Danışmanlar: PROF. DR. DİLEK TELCİ TEMELTAŞ, PROF. DR. E. DAMLA ARISAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Moleküler Tıp, Biotechnology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Biyoloji, Gen ifadesi regülasyonu, Gen tedavisi, Kanser hastaları, Biology, Gene expression regulation, Gene therapy, Cancer patients
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Pankreas kanserinin ölüm oranının ve görülme sıklığının sınırlı terapötikler ve kötü prognoz nedeniyle parallel seviyede olduğu görülmekle birlikte, çeşitli yeni kemoterapötik kombinasyonlara rağmen, beş yıllık hayatta kalma oranı halen % 5'in altındadır. Bu çalışmada öncelikle CDK4/6 inhibitörü palbociclib (PD-0332991)'in, Panc-1 ve MiaPaCa-2 pankreas kanseri hücrelerinde anormal şekilde aktive olan PI3K/AKT ve EMT sinyal mekanizması üzerindeki etkisi incelenmiştir. İkinci adımda, palbociclib'in, pankreas kanseri hücrelerinde enerji metabolizmasına ve kendini yenileme mekanizmalarına etkisi, enerji metabolizmasının düzenlenmesinde anahtar rol oyanayan AMPK/mTOR sinyali üzerinden incelenmiştir. Ek olarak, palbociclib'in pankreas kanseri hücrelerinde bir SREBP düzenleyicisi olan miR-33a hücre içi seviyelerinin module edilmesi ile yağ asit metabolizmasına etkisi araştırılmıştır. Palbociclib'in 24 saat içinde doza bağlı olarak hücre canlılığını ve proliferasyonunu etkili bir şekilde azalttığı, ek olarak G1 fazında hücre döngüsü önemli ölçüde baskıladığı gösterilmiştir. Palbociclib uygulanan pankreas kanseri hücrelerinde PI3K/AKT ve EMT sinyal yolaklarının baskılandığı gösterilmiştir. Yağ asit sentez metabolizmasının palbociclib uygulamasına farklı cevaplar oluşturduğu belirlenmiştir. Enerji algılayıcı bir hedef olarak AMPKα' nın palbociclib kaynaklı aktivasyonu, her hücre hattında miR-33a seviyelerinin artması nedeniyle FA sentezini module ettiği gözlenmiştir. Sonuç olarak, hücre döngüsü ve enerji metabolizması aktiviteleri ile ilişkili anahtar moleküllerin belirlenmesi, pankreas kanseri hücrelerinde hücre çoğalması, metastaz ve kendini yenileme mekanizmalarının önlenmesini sağlayacak terapötik hedeflerdir.
Özet (Çeviri)
The mortality rate of pancreatic cancer has close parallels to its incidence rate because of limited therapeutics and lack of the effective prognosis. Despite various novel chemotherapeutics combinations, the five-year survival rate is still under 6 percent. In this study, we first aimed to investigate the aberrantly activated PI3K/AKT and EMT signaling with the treatment of CDK4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) in Panc-1 and MiaPaCa-2 pancreatic cancer cells. We secondly aim to determine the role of palbociclib on the regulation of cellular energy metabolism and self-renewal capacity through examining AMPK/mTOR signaling and fatty acid (FA) synthesis by modulation of intracellular miR-33a levels which is a regulator of SREBP in pancreatic cancer cells. We determined that palbociclib effectively reduced the cell viability and proliferation within 24 h and induced cell cycle arrest at the G1 phase by downregulation of aberrant expression of CDK4/6 in both cell lines. PI3K/AKT signalling and EMT process restricted by palbociclib treatment. Palbociclib exerted different effect on the regulation of FA synthesis in each cell line. Palbociclib-induced activation of AMPKα as an energy-sensing target, led to modulation FA synthesis due to upregulation of miR-33a levels in each cell lines. In conclusion, understanding the effect of palbociclib on the aberrantly activated signaling axis may put forward a new therapeutic strategy to reduce the cell viability and metastatic ability of pancreatic cancer. These findings provided that a deeper understanding about possible interactions of cell cycle activity and cellular energy metabolism may facilitate the prevention of self-renewal mechanisms in pancreatic cancer cells.
Benzer Tezler
- CDK4/6 inhibisyonunun glioblastoma T98 hücre soyunda ribozomal protein RPL22L1 ve FAU genlerinin ekspresyonu üzerine etkisi
The effect of CDK4/6 inhibition on the expression of ribosomal protein RPL22L1 and FAU genes in the glioblastoma T98 cell line
PELİN SÜNER
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Tıbbi Biyolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELEK ÖZTÜRK SEZGİN
PROF. DR. FATMA KAYA DAĞISTANLI
- Astaksantin karotenoidinin siklin bağımlı kinaz 7 (CDK7) üzerindeki inhibisyon potansiyellerinin araştırılması
Investigation of the inhibitory potential of astaxanthin carotenoid on cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CEREN ELİF YETİM
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyoteknolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ UĞUR UZUNER
- Meme kanserinde CDK inhibitörüne direnç oluşturan genlerin miRNA susturma yöntemiyle tedavi etkinliğinin artırılması
Increasing treatment efficacy of genes causing resistance to CDK inhibitor in breast cancer by miRNA silencing
İSMAİL MERT ALKAÇ
- MiR-150 ifadesinin mezenkimal karakterlere etkisinin üç boyutlu pankreas kanseri hücre formlarında incelenmesi
Investigation of the effect of miR-150 expression on mesenchymal characteristics in three-dimensional pancreatic cancer cell forms
ESRA NAZ SARIKAYA
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Genetikİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE RENCÜZOĞULLARI
- Nigella sativa'nın meme kanseri, metastaz ve NK (Natural killer) hücrelerinin sitotoksik aktivitesi üzerinde etkisinin araştırılması
The effects of nigella sativa on breast cancer, metastasis and cytotoxicity of natural killer (Nk) cells
TUĞCAN KORAK