Multiomics approaches to overcome drug resistance in cancer
Kanserde ilaç direncinin üstesinden gelmek için multi-omik yaklaşımlar
- Tez No: 691487
- Danışmanlar: PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Molecular Medicine, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 221
Özet
Kanser tedavisinde karşılaşılan temel zorluklardan biri kemoterapiye oluşan dirençtir. Ilaç direnci üzerine yapılan çalışmalar genellikle kanser hücrelerinin genetik evrimi üzerine yoğunlaşmıştır, fakat epigenetik ve genetik olmayan mekanizmalar üzerine yapılan çalışmalar da ağırlık kazanmaya başlamıştır. Son bulgular ilaç direncinin tek bir mekanizmayla değil birden fazla direnç mekanizmasının bir araya gelmesiyle meydana geldiğini göstermektedir. Bu yüzden, oluşan ilaç direncini kırabilmek için kompleks biyolojik mekanizmaların daha iyi kavranması gerekmektedir. Bu çalışmada, omik verileri tek tek veya birleştirici algoritmalarla analiz ederek ilaç direnç mekanizmalarını karakterize etmeyi amaçladık. mRNA ve miRNA verisetleri yorumlamak için gen seti zenginleştirme ve bu verisetleriyle oluşturulmuş protein-protein etkileşim ağları ve miRNA-hedef etkileşim ağlarının fonksiyonel zenginleştirme analizlerini gerçekleştirdik. Kanser hücrelerini ilaç yanıt profillerine göre ayırt edebilen multi-omik moleküler profiller keşfetmeyi amaçladık. Yapılan analizler sonucunda epitelden mezenkimal'e geçiş (EMT) fenotipinin kolon kanserinde 5-FU ve irinotecan direnciyle ve pankreas kanserinde irinotecan ve gemcitabine direnciyle ilişkili olduğunu bulduk. Bu ilaçlara hassasiyet gösteren kanser hücrelerinin artan hücre çoğalması gösteren epitel fenotipe sahip olduğunu bulduk. Multi-omik entegrasyon analizimiz, EMT ilişkili TGM2 ve FOSL1 gibi genlerin ilaçlara oluşan yanıt farklılıklarıyla ilişkili olabileceğini gösterdi. Öte yandan, meme kanseri hücrelerinin doxorubicin ilacına gösterdiği yanıt tam aksi bir profil ortaya koydu. Bu hücrelerde mezenkimal fenotip ilaç hassasiyetiyle, epitel fenotip ilaç direnciyle ilişkili bulundu. vi Bulgular ışığında EMT kaynaklı ilaç direncini kırmak için bu fenotipi tersine döndürmeyi hedefledik. Bunu yapabilmek için daha önceki çalışmalarda EMT'yi tersine döndürebildiği gösterilmiş sekiz doğal bileşik ve klinikte farklı amaçlarla kullanımda olan iki ilaç belirledik. Altı hücre hattı ile yapılan çalışmada dört hücre hattında en az bir ilaç ile epitel fenotipe geçiş gözlendi. Seçilen doğal bileşik ve ilaçlardan hiçbirinin taranan tüm hücre hatlarında EMT'yi tersine çeviremediği gözlendi. Mezenkimalden epitel fenotipe geçiş belirli hücre hatlarında yada belirli bir kanser türünde gözlenirken genel bir indüksiyon görülmedi. Sonrasında kanser hücrelerinin doğal bileşikler ve klinikte kullanımda olan iki ilaçla muamelesi sonrası kemoterapötik ilaçlara hassiyet kazanıp kazanamadığını inceledik. Kombinasyonel terapinin nadiren sinerjistik veya additif etki oluşturduğunu fakat bu etkinin tamamen mezenkimalden epitele geçişin indüklenmesiyle ilişkili olmadığını gördük. Son olarak, yeni c-Src inhibitörü 10a'nın on beş melanoma hücre hattındaki sitotoksik etkilerini analiz ederek, 10a kemo-hassasiyetini tahmin edebilecek bir gen listesi belirledik. 10a ilacına hassasiyet ve direnç gösteren hücre hatlarını iki gruba ayırarak hassaiyet farklılıklarına sebep olan nedenleri araştırdık. Hassas olan grup proliferatif fenotip gösterirken dirençli hücre hatlarının mezenkimal fenotipe sahip olduklarını bulduk. Protein-kimyasal etkileşim ağ analizi sonucu üç histon deasetilaz inhibitörünün 10a ile sinerji gösterebileceği tahmininde bulunduk. Bir histon deasetilaz inhibitörü olan valproik asit'in sinerji profilini in vitro olarak doğruladık. Son olarak, 10a hassaiyetini tahmin edilecek minimum sayıda gen listesi oluşturduk ve bu genlerin ekspresyonunun 10a sensitivitesini başarıyla tahmin edebildiğini gösterdik.
Özet (Çeviri)
Chemotherapy resistance remains one of the major challenges in cancer treatment. Most of the studies on drug resistance have focused on genetic evolution of cancer cells; however, this focus has shifted to non-genetic and epigenetic mechanisms. There is accumulating evidence that mechanisms of drug resistance are not mutually exclusive but instead coexist within a given cancer to develop resistance and therapy failure. Hence, overcoming resistance requires the comprehension of these complex biological processes. Here, we aimed to characterize drug resistance mechanisms by performing both single omics interrogations and multi-omics integrative analysis. For this purpose, we conducted Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), functional enrichment analysis on protein-protein interaction (PPI) networks and miRNA-target networks for interpreting gene and miRNA expression data. To gain further biological insights on resistance mechanisms, we focused on identifying a multi-omics molecular signature that discriminates cancer cells based on their drug response profiles. Collectively, these in silico analyses suggested the epithelial-to mesenchymal transition (EMT) as a mediator of 5-FU/irinotecan resistance in colon cancer and irinotecan/gemcitabine resistance in pancreatic cancer. Drug sensitive cancer cells exhibited a more epithelial phenotype with increased cell proliferation. Multi-omics integration analysis revealed some EMT-related genes such as TGM2 and FOSL1, to contribute differential drug response in cancer cells. On the other hand, response of breast cancer cells to doxorubicin exhibited an opposite profile in which mesenchymal phenotype is sensitive while resistant cells have epithelial phenotype. iv Secondly, we aimed to induce mesenchymal-to-epithelial transition to overcome EMT-mediated drug resistance. We selected eight natural compounds and two re-purposed agents that have been shown to reverse EMT in various studies. We noted transcriptional changes suggesting a shift towards a more epithelial phenotype in 4 out of the 6 cell lines upon treatment with at least one compound tested. None of the natural compounds or re-purposed agents triggered MET in all cancer cells screened. In addition, compounds with clear or slight MET induction did cause these effects in a specific cell line or only in specific cancer type. We investigated next whether the treatment with natural compounds would result in chemosensitization. MET induction by natural compounds is not uniformly related to increased sensitivity to chemotherapeutics but can result in occasional synergistic or additive effects. Lastly, based on cytotoxic activity of a novel c-Src inhibitor 10a in 15 melanoma cells, we report the identification of a new gene signature that can predict chemosensitivity to 10a. Two distinct phenotypes of cells, defined as sensitive and resistant, were further analyzed to reveal an underlying mechanism for this differential response to 10a. We found that proliferative or mesenchymal features of the cells are associated with distinct sensitivity of 10a. Through a protein−chemical interaction network analysis, we identified that three histone deacetylase inhibitors, valproic acid, entinostat, and trichostatin A, were predicted to synergize with 10a. The synergizing effect of valproic acid was validated in vitro. We also aimed to define a minimal number of genes that could be used as biomarkers of 10a sensitivity. We show that the expression level of four genes can be used to predict drug sensitivity against 10a.
Benzer Tezler
- Kanser hücre hatlarında multi-omik verilerin ağ tabanlı entegrasyonundan öğrenme yoluyla ilaç yanıtının tahmin edilmesi
Predicting drug response through learning from network-based integration of multi-omics data in cancer cell lines
SINA DADMAND
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Mühendislik BilimleriKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Uncovering hidden connections and functional modules via pyparagon: A hybrid approach for network contextualization
Gizli etkileşimler ve fonksiyonel modüllerin hibrit bir ağ bağlamsallaştirma araci pyparagon ile açiğa çikarilmasi
MÜSLÜM KAAN ARICI
Doktora
İngilizce
2024
BiyoistatistikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiTıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. AYBAR CAN ACAR
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Metabolism-oriented multiomics data integration
Farklı omı̇k verı̇lerı̇n metabolı̇zma odaklı entegrasyonu
AYCAN ŞAHİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. ALİ ÇAKMAK
- Multiomic data analysis of schizophrenia and bipolar disorder
Şizofreni ve bipolar bozukluğa dair çoklu omik verilerinin analizi
BURAK ÇARDAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyomühendislikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyolojik Veri Bilimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MUHAMMED ERKAN KARABEKMEZ
- Machine learning approach to quantification of intra-tumour heterogeneity using genomic, epigenomic and proteomic data
Genomik, epigenomik ve proteomik verileri kullanarak tümor içi heterojenite nicelleştirmesine makine öğrenmesi yaklaşımı
ERSİN ONUR ERDOĞAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGÜR CAN TURNA