Geri Dön

The role of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein l-like (hnrnpll) in t cell homeostasis

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein l-like (hnrnpll)'ın t hücre homeostazındaki rolü

PDF İndir

  1. Tez No: 713827
  2. Yazar: MEHMET YABAŞ
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. GERARD F. HOYNE
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Tıbbi Biyoloji, Allergy and Immunology, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2010
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: The Australian National University
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: İmmünoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: İmmünoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 192

Özet

Bağışıklık sistemi, uzun süreli sağlığın korunması için periferik dolaşımda ve ikincil lenfoid dokularda belli sayıda T ve B lenfositlerine sahip olmalıdır. Bağışıklık sistemindeki T hücrelerinin çoğunluğu alfa-beta (ab) T hücrelerinden (CD4+ ve CD8+) oluşsa da gama-delta (gd T hücreleri, CD4+CD25+Foxp3+ regülatör T (Treg) hücreleri ve İnvariant Natural Killer T (iNKT) hücreleri adı verilen ve doğal veya edinsel immün yanıtlara katılan T hücre alt tipleri de bulunmaktadır. Naif ab T hücrelerinin sayısı yaşam boyunca sabit bir sayıda tutulur ve yapılan çalışmalar büyüme faktörü sinyal yolağı ve TCR sinyalinin naif T hücrelerinin yaşamı ve homeostazı için önemli olduğunu göstermiştir. T hücre homeostazını destekleyen büyüme faktörleri ortak gama zinciri (gc) sitokin ailesinin üyeleridir. ab ve gd T hücrelerinin yaşamı için İnterlökin (IL) 7, Treg hücrelerinin periferik yaşamı için IL-2 ve iNKT ve hafıza T hücrelerinin hayatta kalması için ise IL-15 gereklidir.“Thunder”adı verilen fare modeli, normalden daha az T hücresine sahip olma özelliğiyle ENU mutagenez taraması sonucu elde edilmiştir. Laboratuvarda yapılan önceki çalışmalar, homozigot Hnrnpllthu/thu farelerin T hücrelerinin timüsteki gelişimi normal olmasına rağmen, naif CD44lo T hücre alt grubunun kaybı nedeniyle periferik CD4+ ve CD8+ T hücre sayılarının önemli ölçüde azaldığını göstermiştir. Bu çalışmada, hnRNPLL'nin TCRab+, TCRgd+ ve CD4+CD25+Foxp3+ Treg hücrelerinin gelişimi ve homeostazındaki rolünü ortaya koymak için mutasyonlu farelerde ve karışık kemik iliği (kimerik) transplantasyonu yapılan farelerde bu hücreler analiz edilmiştir. Sonuçlarımız, mRNA alternatif uç birleştirmeyi kontrol eden bir nükleer protein olan hnRNPLL'nin, timüsteki T hücre alt gruplarının gelişmesini etkilemediğini ancak test edilen hücrelerin periferik homeostazını etkilediğini göstermiştir. Ayrıca, hnRNPLL'nin iNKT hücrelerinin gelişimi ve homeostazındaki rolü de araştırılmıştır. Ancak zaman kısıtlamaları nedeniyle bu aşamada herhangi bir sonuca varılamamış olup iNKT hücreleri ile ilgili gelecekte yapılacak çalışmalar hnRNPLL'nin muhtemel etkisini ortaya koyabilecektir. Ayrıca thunder mutasyonunun naif T hücrelerinin yaşamını nasıl etkilediği daha ayrıntılı olarak incelenmiş ve Hnrnpllthu/thu farelerden izole edilen naif T hücrelerinin IL-7 varlığında daha düşük canlılık özelliği gösterdiği, fakat hafıza T hücrelerinin IL-15 varlığında normal canlılık gösterdiği bulunmuştur. Naif Hnrnpllthu/thu T hücrelerinde görülen bu kusur IL-7R sinyal yolağından bağımsızdır, çünkü mutasyonlu hücreler normal STAT5 fosforilasyonu ve Bcl-2 aktivasyonu göstermişlerdir. Dahası, Hnrnpllthu/thu T hücrelerinin in vitro yaşamlarının makro-otofaji inhibitörlerine karşı son derece duyarlı olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlar, thunder mutasyonunun T hücrelerinin büyüme faktörü sinyallerinden yeterli enerji (örneğin ATP) üretme yeteneğini engelleyebileceğini ileri sürmektedir. Bu nedenle de mutant hücreler yeterli enerji kaynakları üretmek için otofaji yoluyla kendi hücresel organellerini katabolize etmek zorunda kalmışlardır. Sonuç olarak bu tezdeki çalışmalar hnRNPLL'nin bağışıklık sisteminde oynadığı role ilişkin sahip olduğumuz bilgileri doğrulamış ve ayrıca yeni bilgiler de elde edilmiştir. Bulgularımız hnRNPLL'nin çeşitli T hücre alt gruplarının homeostazını kontrol etmek için önemli olduğunu göstermiş ve T hücre homeostazının moleküler düzenlenmesine yeni bir bakış açısı getirmiştir.

Özet (Çeviri)

The immune system must maintain stable numbers of T and B lymphocytes in the peripheral circulation and within secondary lymphoid tissues for maintenance of long term health. Although the majority of T cells in the immune system consist of alpha-beta (ab) T cells (CD4+ and CD8+), there are a range of other T cell lineages in the immune system that participate in either the adaptive or innate immune response that include gamma-delta (gd T cells, CD4+CD25+Foxp3+ Regulatory T (Treg) cells and Invariant Natural Killer T cells (iNKT cells). The numbers of naïve Tab+ cells are maintained at a constant number throughout life and previous studies have shown that growth factor signalling as well as TCR signal is crucial to promote naïve T cell survival and homeostasis. The growth factors that support T cell homeostasis belong to common gamma chain (gc) cytokine family and Interleukin (IL) 7 is required for the survival of TCRab+ and TCRgd+ cells, while IL-2 is critical for the peripheral survival of Treg cells and IL-15 is required for the survival of iNKT cells and memory T cells. The“thunder”strain of mouse for“T helper cells under-represented”was identified through an ENU mutagenesis screen that was set up to identify novel regulators of T cell homeostasis. Previous studies in the laboratory showed that the homozygous Hnrnpllthu/thu mice have significantly reduced numbers of peripheral CD4+ and CD8+ T cells, primarily due to loss of the naïve CD44lo T cell subset, although development of T cells is normal in the thymus. In the present study, we have analysed the contribution of hnRNPLL in the development and maintenance of TCRab+, TCRgd+ and CD4+CD25+Foxp3+ Treg cells during postnatal development and by analysing mixed irradiation bone marrow chimeras. We have identified that hnRNPLL, a nuclear protein that controls mRNA alternative splicing, does not affect the differentiation of any of these lineages in the thymus but it acts in a cell intrinsic manner to regulate peripheral homeostasis of all these different T cell lineages within the immune system. We also investigated the role of hnRNPLL in the development and homeostasis of iNKT cells, but due to time constraints we are unable to make any conclusion at this stage. Studies on iNKT cells will be followed up in the future. We examined in more detail how the thunder mutation disrupts the survival of naive T cells. We could show that naive T cells from Hnrnpllthu/thu mice show poor viability in the presence of IL-7, whereas memory phenotype T cells survived normally in the presence of IL-15. The poor survival of naive Hnrnpllthu/thu T cells could not be explained by disruption to IL-7R signalling as the mutant cells displayed normal activation of phospho-STAT5 and induction of the pro-survival factor Bcl-2. However, the survival of Hnrnpllthu/thu T cells in vitro is exquisitely sensitive to inhibitors of macro-autophagy. These results revealed that the thunder mutation must disrupt the ability of T cells to generate sufficient energy (for example ATP) from growth factor signals and therefore the mutant cells are forced to rely on generating sufficient energy supplies from catabolising their own cellular organelles through autophagy. The studies in this thesis have confirmed and also extended our understanding of the role hnRNPLL plays in the immune system. We have discovered that it is used to control the homeostasis of a diverse range of T cell lineages and these studies have provided a novel insight into the molecular regulation of T cell homeostasis.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    612018

    Differential expression of proteins in active and inactive phases of Behçet's syndrome

    Behçet sendromunun aktif ve inaktif fazlarında farklı protein ekspresyonları

    KIYMET ASLI KİREÇTEPE AYDIN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Moleküler Tıpİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  2. Tez No

    862974

    Functional characterization of snurportin-1 C-terminal domain in the context of a novel muscular dystrophy

    Yeni bir musküler distrofi bağlaminda snurportin-1 C-terminal bölgesinin i̇şlevsel karakterizasyonu

    BURAK SARIBAŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Moleküler TıpKoç Üniversitesi

    Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NATHALIE SONIA ESCANDE BEILLARD

  3. Tez No

    758606

    Alternative splicing regulation ofdrosophila down syndrome celladhesion molecule gene

    Başlık çevirisi yok

    PINAR USTAOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Çevre MühendisliğiThe University of Birmingham

  4. Tez No

    838429

    Dinamik kontrastlı meme manyetik rezonans görüntülemede halkasal kontrastlanan lezyonların radyolojik bulgularının lezyon tanısındaki rolü

    The role of radiological findings of rim enhancing lesions in dynamic contrast-enhanced breast magnetic resonance imaging in lesion diagnosis

    UMUR GÖRÜCÜ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Radyoloji ve Nükleer TıpSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Radyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ LEMAN GÜNBEY KARABEKMEZ

  5. Tez No

    530619

    Mitokondriyal miyopati tanısında kas biyopsisinin rolü

    The role of muscle biopsy in the diagnosis of mitochondrial myopathy

    BATUHAN YEKE

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. BERİL TALİM

Geri Dön