Reconstruction of metabolic brain model with the aid of physiologically based pharmacokinetic modelling in presence of autism spectrum disorder
Otizm spektrum bozukluğu varlığında beyin metabolik modelinin fizyoloji bazlı farmakokinetik modeli yardımıyla oluşturulması
- Tez No: 730996
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Mühendislik Bilimleri, Bioengineering, Chemical Engineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 103
Özet
Otizm spektrum bozukluğu (OSB) medikal olarak sadece semptomatik tedavisi olan ve prevalansı her yıl artan nörogelişimsel bir bozukluktur. Bu çalışma, OSB ile ilişkilendirilen genler ve reaksiyonlar aracılığıyla genişletilmiş genom ölçekli beyin metabolik modelinin oluşturulmasını ve antipsikotiklerin varlığında dopamin D2 reseptörlerindeki değişiklikleri gözlemlemeyi amaçlar. Bu amaçla iMS570, iNL403 ve MODEL1608180000 birleştirildi. Standardizasyon, reaksiyon silinmesi ve ASD ile ilgili genler ve reaksiyonlarla beyin modeli geliştirildi. Nihai model 1638 reaksiyon, 1358 metabolit ve 756 genden oluşur. Otizme özgü beyin modelinde mitokondriyal ve glutamerjik disfonksiyon gözlemlendi. Modeli daha ayrıntılı incelemek için transkriptom gen ekspresyon verileri, GSE28475 hazırlandı. Hazırlanan 18360 benzersiz genin ekspresyon verileri, aşağı regüle edilmiş SHANK3 geninin ekspresyon verisi birinci eşik ve hazırlanan gen ekspresyon verilerinin ortalamalarının %30'u ikinci eşik olarak iki ayrı dosyaya atandı. Ek olarak, OSB semptomlarında kullanılan antipsikotik risperidon ve metaboliti paliperidonun PBPK modeli simüle edildi. İlk simülasyonlar, popülasyon yoğunluğu, CYP2D6 alt tipleri, etnik köken, toplam karaciğer klirensi ve P-gp konsantrasyon değişikliklerini gözlemlemek için 2 mg risperidone ile simüle edildi. Deneysel makalelerin PBPK simülasyonları literatür verileriyle uyumludur. Kronik doz alımıyla reseptör doluluk simülasyonları sonucu plazma konsantrasyonları daha düşük tahmin edilmiştir, ancak sonuçlar hala literatür aralığı içindedir. DRD2 genini taklit etmek için kullanılan SLC6A3 dopamin transport geninin reseptör doluluk bulgularıyla orantılı olarak aşağı regülasyonu ile risperidonun otizme özgü beyin modeline etkisi araştırıldı. Glutamaterjik nörotransmisyon, sağlıklı beyin seviyesinin altına düştü ve mitokondriyal disfonksiyon azaldı, ancak yine de sağlıklı aralıkta değildir. ASD'ye özgü beyin modelinin PBPK modeli verileriyle geliştirilmesi, hastalık mekanizmasını daha iyi anlamak için umut verici bir çalışmadır.
Özet (Çeviri)
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with only symptomatic medical treatment with increasing prevalence. This study aims to reconstruct a genome-scale metabolic brain model that is expanded via genes and reactions related to ASD and observe changes in dopamine D2 receptors in the presence of antipsychotics. For this aim, iMS570, iNL403, and MODEL1608180000 are merged. After standardization, duplicate reaction removals, deletion of zero flux reactions, and expanding model with ASD-related genes and reactions, the final model consists of 1638 reactions, 1358 metabolites, and 756 genes. For further investigations of the autism-specific brain model, transcriptome gene expression data GSE28475 is prepared and integrated. Autism-specific brain model shows mitochondrial and glutaminergic dysfunctions. Final 18360 unique genes are assigned as up-or down-regulated based on threshold determined by downregulated SHANK3 expression and 30% of averages of gene expression data. Additionally, the physiology-based pharmacokinetic (PBPK) model of risperidone and its metabolite paliperidone is simulated. Both drugs are antipsychotics that are used in ASD symptoms. First, simulations are performed to observe population density, CYP2D6 subtypes, ethnicity, total hepatic clearance, and P-gp concentration changes for 2 mg risperidone. PBPK simulation results of experimental articles were in the range of literature findings. Receptor occupancy simulations with chronic dosing underestimate plasma concentrations, but results are still in the range. With down-regulation of the SLC6A3 dopamine transporter gene, which is used to mimic DRD2 gene, proportional to receptor occupancy findings, the effect of risperidone on autism-specific brain model is investigated. Glutaminergic neurotransmission is decreased below healthy brain level, and mitochondrial dysfunction was relieved but still not in the healthy range. Reconstruction of ASD-specific brain model with PBPK modeling enhancement is promising work to better under disease mechanism.
Benzer Tezler
- Development of software tools for improved 1H magnetic resonance spectroscopic imaging
İyileştirilmiş 1H manyetik rezonans spektroskopik görüntüleme için yazılım araçlarının geliştirilmesi
SEVİM CENGİZ
Doktora
İngilizce
2022
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESİN ÖZTÜRK IŞIK
- Genome-scale metabolic characterization of Alzheimer's disease brain with multi-omics data analysis
Multi-omik veri analizi ile Alzheimer hastalığı olan beyinin genom ölçekli metabolik karakterizasyonu
HATİCE BÜŞRA LÜLECİ
Doktora
İngilizce
2024
BiyoistatistikGebze Teknik ÜniversitesiBiyoinformatik Sistemler Biyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Reconstruction of a brain-specific genome-scale metabolic network model for Mus musculus for the investigation of neurodegenerative diseases
Nörodejeneratif hastalıkların incelenmesi amaçlı genom ölçekli beyne özgü fare metabolik ağ modelinin kurulması
ECEHAN ABDİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Reconstruction and transcriptome based analysis of rat brain-specific genome-scale metabolic network model for parkinson's disease
Parkinson hastalığı için sıçan beynine özgü genom ölçekli metabolik modelin oluşturulması ve transkriptoma dayalı analizi
ORHAN BELLUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyoistatistikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Understanding the attention deficit hyperactivity disorder-gut axis by metabolic network analysis
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu-bağırsak ekseni arasındaki ilişkinin metabolik ağ analizi ile incelenmesi
EZGİ TAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Kimya MühendisliğiBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN