Geri Dön

In silico screening of the approved drugs, peptidomimetics and designing of new peptides against Axl-Gas6 target

Onaylı ilaçların ve peptidomimetik ligantların Axl-Gas6 hedefine karşı in siliko taranması ve bu hedefe yönelik yeni peptitlerin tasarlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 751106
  2. Yazar: İLAYDA TOLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyofizik, Biyokimya, Biyoloji, Biophysics, Biochemistry, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Sinirbilim Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 88

Özet

Kanser tedavisinde, devam eden birçok çalışma mevcuttur. Bazı çalışmalar, tirozin reseptör kinazlar gibi spesifik proteinleri hedef alır. Tirozin kinaz reseptör yapıları, kansere karşı önemli hedeflerdendir. Axl proteini bu ailenin bir üyesidir. Esas olarak, hücre çoğalması ve göçünden mesuldür. Gas6, Axl hedefinin ligandıdır. Hücre zarı reseptörlerine bağlanarak hücre içi sinyal başlatılmasını sağlar. Bu çalışmanın amacı, FDA onaylı ilaçları ve peptidomimetik veri tabanlarını tarayarak Axl-Gas6 hedeflerine karşı yeni moleküllerin araştırılmasıdır. Sanal taramada 36711 peptidomimetik ligant ve 6733 FDA onaylı ilaç ve klinik faz aşamalarında yer alan bileşik kullanıldı. İkili kanser QSAR modeli tahmin skorlarına dayanarak 1341 peptidomimetik ve 1089 onaylı veya klinik faz çalışmalarında yer alan moleküle moleküler yerleştirme (docking) simülasyonları yapılmıştır. Yerleştirmede, iki farklı bağlanma bölgesi (hidrofobik arayüz: site 1, ana bağlanma bölgesi: site 2) ve yalnız Axl, yalnız Gas6 ve Axl-Gas6 birlikte olan üç farklı sistem çalışılmıştır. Yerleştirme çalışmalarına dayalı olarak, her sistemden en iyi 10 bileşik ile kısa (50 ns) moleküler dinamik (MD) simülasyonlar yapılmıştır. Toplamda 60 bileşik için (her sistemden 10 molekül x 2 bağlanma bölgesi x 3 sistem) 50 ns'lik MD simülasyonlar gerçekleştirilmiştir. Daha sonra en iyi ilk 5 molekül ile uzun (100 ns) MD simülasyonlar yapılmıştır (toplamda 30 molekül). MD simülasyonlardan elde edilen trajektöriler için ortalama bağlanma enerjileri (MM/GBSA) hesaplanmıştır. Sonuç olarak, birinci bağlanma bölgesinde, A zincirinde G842-0689 ve F723-0087 moleküllerinin, referans moleküllerden (RU-301 (-74.17 kcal/mol) ve RU-302 (-35.97 kkal/mol)) daha negatif bağlanma enerjilerine sahip olduğu hesaplanmıştır. İkinci bağlanma bölgesinde, A zincirinde G756-0361, L036-0366- F019-5539, Nafarelin, Sincalide, Goserelin, Oxytocin ve Argipressin moleküllerinin -60.00 kcal/mol'den daha negatif bağlanma enerji değerlerine sahip olduğu bulunmuştur. C zincirinde ise birinci bağlanma bölgesinde Pentagastrin -66.12 kkal/mol ile en negatif bağlanma enerji değerine sahipken ikinci bölgede E524-1587, E524-1716, E524-1731, Abarelix, Argipressin, Desmopressin ve Polymyxin B1 molekülleri -60.00 kkal/mol den daha negatif bağlanma değerine sahip olduğu bulunmuştur. AC zincirlerinde birinci bölgede Saquinavir ve Gonadorelin referans moleküllerden daha negatif skora sahipken, ikinci bölgede L381-0578, F725-0072, E524-1708, Histrelin, Leuprorelin, Argiprestocin, Polymyxin B1 ve Argipressin moleküllerinin -60 kkal/mol'den daha negatik skora sahip olduğu bulunmuştur. Ayrıca 10 adet peptit tasarımı yapılmıştır. İkinci bölgede yalnızca C zincirinde incelenen 10 peptit için moleküler kenetleme ve MD simülasyonları yapılmıştır. Yerleştirme çalışmalarından sonra, kısa (50 ns) MD ve uzun (200 ns) MD simülasyonlar gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlarda peptitlerin simülasyonlar boyunca ikincil yapısının koruduğu ve bağlanma enerjilerin -100.00 kkal/mol'den daha düşük değerlere sahip olduğu hesaplanmıştır. Elde edilen sonuçlar kullanılan veri tabanlarındaki bu küçük moleküllerin ve tasarlanan 10 peptidin böbrek kanseri tedavisinde önemli rölü olan Axl-Gas6 kompleksinin inhibitör adayları olarak düşünülebileceğini göstermektedir. Ancak in vitro deneyler ile bu in siliko sonuçların validasyonun yapılması gereklidir.

Özet (Çeviri)

Cancer is still an incurable disease that many people around the world are suffering from. There are many continuing studies investigating the therapeutic solutions of the cancer. Some studies target specific proteins like tyrosine receptor kinases. Tyrosine kinase (TK) receptor inhibitors are promising compounds against cancer disease. Axl is one of the members of the TK family. It is mainly responsible for cell proliferation and migration. Axl is also found related to cancer cell metastasis and angiogenesis. Also, Axl overexpression is found as developing resistance against chemotherapy. Gas6 is the natural ligand of Axl. It binds on the cell membrane receptors and initiates signaling. The aim of this study is to investigate new therapeutic molecules against Axl-Gas6 target by screening approved drugs and compounds in clinical investigation and peptidomimetic databases. 36711 peptidomimetic ligands as well as 6733 FDA approved drugs and molecules in clinical phase studies were used in virtual screening. Based on the binary cancer QSAR model prediction scores 1341 peptidomimetics and 1089 compounds in FDA approved ligand library were further studied on molecular docking simulations. In docking, two different binding sites (hydrophobic interface: site 1; and major binding site: site 2) and three different systems which are Axl (C chain) only, Gas6 (A chain) only, and Axl-Gas6 (AC chains) together have been studied. Based on docking studies, the top 10 compounds for each system were studied for short (50 ns) molecular dynamics (MD) simulations. A total of 60 compounds (i.e., 10 compounds from 2 binding sites x 3 systems) from each database have been studied. Later, a long (100 ns) MD simulations for the top-5 molecules (2 binding sites x 3 systems, 30 molecules for each database) were studied. Average MM/GBSA was calculated for each compound throughout the MD simulations. As a result, on the A chain, while G842-0689 and F723-0087 have higher negative binding energies than reference molecules (RU-301 (-74.17 kcal/mol), and RU-302 (-35.97 kcal/mol)) on the site 1, G756-0361, L036-0366, F019-5539, Nafarelin, Sincalide, Goserelin, Oxytocin, and Argipressin have higher negative energies than -60 kcal/mol on the site 2. On the C chain, while Pentagastrin has the highest negative binding energy (-66.12 kcal/mol) on site 1, E524-1587, E524-1716, E524-1731, Abarelix, Argipressin, Desmopressin, and Polymyxin B1 has higher negative binding energy than -60 kcal/mol on site 2. On the AC chains, while Saquinavir and Gonadorelin have higher negative binding energy than reference molecules (RU-301 (-78.48 kcal/mol) and RU-302 (-29.69 kcal/mol)) on site 1, L381-0578, F725-0072, E524-1708, Histrelin, Leuprorelin, Argiprestocin, Polymyxin B1, and Argipressin has the higher negative binding energy than -60 kcal/mol. Furthermore, 10 peptides were designed. Ten peptides were studied for molecular docking simulations on site 2 and on the C chain only. After docking studies, short (50 ns) MD simulations were performed with the ten peptides. Later, long (200 ns) MD simulations were conducted. The results indicate that these small molecules on peptidomimetic and FDA databases and ten designed peptides can be considered as good candidates as inhibitors of the Axl-Gas6 complex in the treatment of kidney cancer. However, these in silico results must be validated by in vitro experiments.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    636315

    Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi

    Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods

    GÜLŞAH AYDIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİNE YURTSEVER

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  2. Tez No

    551186

    In silico screening of multi target drug for alzheimer'sdisease and parkinson's disease using pharmacophore-baseddrug discovery approach

    Alzheimer'ın çoklu hedef ilaçlarının siliko taramasında hastalığı ve farmakofor esaslı Parkinson hastalığı ilaç keşfi yaklaşımı

    SARAH RAJI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiKadir Has Üniversitesi

    PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ

  3. Tez No

    485207

    In silico design of hERG non-blocker compounds with retained pharmacological activity using multi-scale molecular modeling applications

    hERG bloker olmayan farmakolojik aktivitesi korunmuş bileşiklerin çok boyutlu moleküler modelleme uygulamaları ile in siliko tasarımı

    GÜLRU KAYIK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NURCAN TÜZÜN

    DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI

  4. Tez No

    738958

    Yeni HSP90 inhibitörlerinin tespiti için in siliko ilaç yeniden kullanım yaklaşımı ve in vitro değerlendirme

    In silico drug repurposing approach and in vitro evaluation for determination of novel HSP90 inhibitors

    TUĞBA TAŞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyokimyaAtatürk Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYANUR KILIÇ

  5. Tez No

    810994

    In silico characterization of the klebsiella pneumoniae tetrahydrodipicolinate N-succinyl transferase enzyme and identification of potential inhibitors

    Klebsiella pneumoniae tetrahidrodipikolinat N-süksiniltransferaz enziminin in siliko karakterizasyonu ve potansiyel inhibitörlerin tespiti

    SEDA NEMATIPOUR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    KimyaMarmara Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SAFİYE ERDEM

    DOÇ. DR. ÖZAL MUTLU

Geri Dön