Meme kanserinde maslinik asit ve oleanolik asit kombinasyonunun wnt sinyal yolağı üzerindeki etkilerinin moleküler düzeyde araştırılması
Investigation of the effects of maslinic acid and oleanolic acid combination on WNT signaling pathway at molecular level in breast cancer
- Tez No: 755589
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 108
Özet
Tüm dünyada kadınları etkileyen ve oldukça yaygınlaşan meme kanseri, büyük ölçüde heterojenite gösteren karmaşık bir hastalık olduğu için tedavi modellerinde kişiye özel bir yaklaşım gereklidir. Oleaceae familyasına ait bitkilerde doğal olarak oluşan bir pentasiklik triterpenoid bileşiği olan Maslinik asit ve Oleanolik asidin anti-kanser etkisi çok sayıda klinik öncesi deneyle doğrulanmıştır. Wnt/β-katenin sinyal yolunun meme kanserinde aktive olması kadınlarda kanser ölümlerinin önde gelen nedenidir. Bu yüzden anormal Wnt aktivasyonunun moleküler mekanizmalarını belirlemek, yolak hedefli tedavinin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir. Tez çalışmasında meme kanseri hücre hatlarında kullanılan doğal bileşiklerin sitotoksik etkisi ve WNT sinyal yolağı ile ilişkili gen ekspresyon değişimlerinin aydınlatılması hedeflenmiştir. Bu amaçla maslinik asit ve oleanolik asidin tek tek ve kombinasyon olarak uygulanmasının insan meme kanseri hücre hattı MCF-7 üzerindeki sitotoksisitesi WST-1 testi ile belirlenmiştir. Ayrıca MCF-7 hücrelerinde maslinik asit, oleanolik asit ve MA+OA kombinasyon uygulaması ile WNT sinyal yolağı ile ilişkilendirilmiş olan genlerde meydana gelen ekspresyon değişiklikleri qRT-PCR ile tespit edilmiştir. Çalışmada maslinik asidin MCF-7 hücreleri için IC50 değeri 72 saatte 70,3 μM, oleanolik asidin IC50 değeri 72 saatte 291 μM ve kombinasyonun ED50 konsantrasyonları, MA için 3.45 DRI ve 20.34 μM, OA için 3.09 DRI ve 94.01µM, kombinasyon indeksleri (CI) 0.612 sinerjizim olarak saptanmıştır. Maslinik asit ve Oleanolik asidin apoptoz ve otofajiyi indüklediği ve aynı zamanda G0/G1 hücre siklüsü arrestine yol açtığı belirlenmiştir. WNT sinyal yolağı ile ilişkili genlerin ekspresyon düzeyleri incelendiğinde BTRC, CCND2, CTNNBIP1, EP300, FBXW4, FOXN1, FZD9, GSK3A, GSK3B, LEF1, MAKP8, NLK genlerinin ekspresyon seviyelerinde artış; AXIN2, PRICKLE1, WNT3, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7B genlerinin ekspresyon seviyelerinde ise azalma tespit edilmiştir. Çalışmamızdan elde edilen sonuçlara bakıldığında WNT yolağındaki tümör supresör genlerin upregüle olması ve WNT sinyalini indükleyen onkogenlerin downregüle olduğunun belirlenmesi ile meme kanseri patogenezinin daha iyi anlaşılması için literatüre katkı sağlayacaktır. MA+OA kombinasyonu kanser hücrelerinde apoptoza neden olmuştur. Doğal bileşiklerin kombinasyon olarak kullanımı kanser hücrelerinin tedaviye direncini azaltabilir. Böylece kullanılan doğal ve bitkisel ürünlerin kombinasyonunun meme kanseri tedavisini destekleyebilecek umut verici yeni bir hedef molekül olabilme ihtimali ortaya konmuştur.
Özet (Çeviri)
Breast cancer, which affects women all over the world and has become very common, is a complex disease with a large heterogeneity. For this reason, a personalized approach is required in treatment models. The anti-cancer effect of Maslinic acid and Oleanolic acid, a naturally occurring pentacyclic triterpenoid compound in plants belonging to the Oleaceae family, has been confirmed by numerous preclinical experiments. Activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway in breast cancer is the leading cause of cancer death in women. Therefore, identifying the molecular mechanisms of abnormal Wnt activation is critical for the development of pathway-targeted therapy. In the thesis study, it was aimed to elucidate the cytotoxic effect of natural compounds used in breast cancer cell lines and the gene expression changes associated with the WNT signaling pathway. For this purpose, the cytotoxicity of the treatment of maslinic acid and oleanolic acid individually or in combination on the human breast cancer cell line MCF-7 was determined by the WST-1 test. In addition, expression changes in genes associated with WNT signaling pathway were detected by qRT-PCR in MCF-7 cells with maslinic acid, oleanolic acid and MA+OA combination treatment. In the study, the IC50 value of maslinic acid for MCF-7 cells was found to be 70.3 μM in 72 hours, and the IC50 value of oleanolic acid was 291 μM in 72 hours. The ED50 concentrations of the combination were determined as 3.45 DRI and 20.34 µM for MA, 3.09 DRI and 94.01 µM for OA, and combination indexes (CI) 0.612 synergism. Maslinic acid and Oleanolic acid were found to induce apoptosis and autophagy and also cause G0/G1 cell cycle arrest. When the expression levels of genes associated with the WNT signaling pathway are examined, the expression levels of BTRC, CCND2, CTNNBIP1, EP300, FBXW4, FOXN1, FZD9, GSK3A, GSK3B, LEF1, MAKP8, NLK genes increased; the expression levels of AXIN2, PRICKLE1, WNT3, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7B genes were decreased. Considering the results obtained from our study, the determination of the upregulation of tumor suppressor genes in the WNT pathway and the downregulation of oncogenes that induce WNT signaling will contribute to the literature for a better understanding of the pathogenesis of breast cancer. The combination of MA+OA caused apoptosis in cancer cells. The use of natural compounds in combination can reduce the resistance of cancer cells to treatment. Thus, the possibility that the combination of natural and herbal products used could be a promising new target molecule that can support breast cancer treatment has been exhibit.
Benzer Tezler
- Mammogram görüntülerinden derin öğrenme yöntemleri ile meme kanseri teşhisi
Breast cancer diagnosis with deep learning methods from mammogram images
FURKAN ESMERAY
Doktora
Türkçe
2024
Mühendislik BilimleriFırat ÜniversitesiElektrik ve Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARİF GÜLTEN
- Metastatik meme kanserli hastalarda primer ve rekürren/metastatik hastalığa ait dokularda ER, PR, HER-2 ekspresyonunun karşılaştırılması
Comparison of ER, PR and HER-2 in primary and paired recurrent/metastatic lesions in metastatic breast cancer patients
EBRU SARI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
OnkolojiHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YAVUZ ÖZIŞIK
- Adjuvan kemoterapi alan meme kanserli olgularda ghrelin, obestatin, leptin düzeyi ile kilo artışı ilişkisi
The relationship between weight gain and ghrelin, obestatin and leptin levels in the breast cancer treated by adjuvant chemoteraphy
NİMET YILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
OnkolojiFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AZİZ KARAOĞLU
- Analysis of differentially expressed genes in breast cancer: BRCA1-induced gene expression profiles and meta-analysis gene signature
Meme kanserinde farklılaşmış ifade gösteren genlerin analizi: BRCA1 tarafından indüklenen gen ifade profilleri ve meta-analiz gen imzası
BALA GÜR DEDEOĞLU
Doktora
İngilizce
2009
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IŞIK G. YULUĞ
- Meme kanserli 640 hastada hormon reseptör durumu ve HER-2/neu düzeyi ile tedavi sonuçları arasındaki ilişki
The releationship between HER-2/neu level and hormone receptor status with treatment results in 640 breast cancer patients
FATİH DEMİRCİOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
OnkolojiGazi ÜniversitesiRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YÜCEL PAK