Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) enziminin lizin-hedefli kovalent inhibisyonu üzerine hesapsal modelleme
Computational modeling on the lysine-targetted covalent inhibition of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) enzyme
- Tez No: 776931
- Danışmanlar: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 160
Özet
Kinaz enzimlerinde meydana gelen bozunmaların özellikle kanser gibi birçok hastalığa sebebiyet verdiği bilinmektedir. Bu nedenle, kinazlar kanser ilaçları için hedef haline gelmiştir. Son yıllarda, meme kanseri, lenfoma ve kronik lenfositik lösemi tedavisi için fosfoinositid 3-kinazların (PI3K) bazı seçici tersinir inhibitörleri ilaç onayı almıştır. Literatürdeki yeni bir çalışmada, korunmuş katalitik lizin (Lys779) ile reaksiyona girebilen, seçiciliği yüksek ve tersinir olmayan ilk PI3Kδ ester inhibitörleri sentezlenmiş ve enzim ile tepkimelerine ait kimyasal kinetik sonuçlarına da çalışmada yer verilmiştir. Ayrıca, bu inhibitörlerden p-floro fenil ester türevinin enzimle kovalent bağlı olduğunu ispatlayan x-ışını kristal yapısı da elde edilmiştir (PDB:6EYZ). Ancak, bu kovalent inhibisyon mekanizmasının aydınlatılması gerekmektedir. Bu tezde, PI3Kδ enzimi aktif bölgesini temsil eden bir öbek yapı kullanılarak, enzim ile inhibitörü arasında amid bağı oluşumu ile gerçekleşen ester aminoliz tepkimesi p-sübstitüe fenil ester türevleri için modellenmiştir. Önerilen mekanizmaların tüm basamakları için reaktant, geçiş konumu ve ürün optimizasyonları ONIOM (M062X/6-31+G(d,p):PM6) yöntemiyle gerçekleştirilmiştir. Tercih edilen ester aminoliz mekanizmasının inhibitördeki para sübstitüentin elektronik özelliklerine bağlı olarak farklılık gösterdiği bulunmuştur. Bu hesapsal bulgular PI3Kδ enziminin kovalent inhibisyon mekanizmasını aydınlatarak yeni inhibitörler tasarlanmasına olanak sağlamıştır. Floro fenil ester yapısında modifikasyonlar yapılarak iki yeni kovalent ester inhibitörü tasarlanmıştır. Bu tez çalışmasının, anti kanser ilaç adaylarının akılcı bir şekilde tasarlanması ve geliştirilmesi için, hem deneysel hem de hesapsal çalışmalara yön vererek katkı sağlayacağı beklenmektedir.
Özet (Çeviri)
COMPUTATIONAL MODELING ON THE LYSINE-TARGETTED COVALENT INHIBITION OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) ENZYME Mutations in kinase enzymes may cause many diseases such as cancer. Therefore, kinase enzymes have become important targets for cancer drugs. Recently, selective reversible inhibitors of phosphoinositide 3-kinases (PI3K) have been approved for the treatment of breast cancer, lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. In a recent study in the literature, the first selective and covalent PI3Kδ ester inhibitors were synthesized and their chemical kinetics with protected catalytic lysine (Lys779) were reported. In addition, an x-ray crystal structure was obtained (PDB: 6EYZ) for p-fluorophenyl derivative, confirming its covalent bond to the enzyme. However, the mechanism of this covalent inhibition reaction requires clarification. In this thesis, using a cluster structure representing the PI3Kδ enzyme active site, the amine acetylation mechanisms occuring between the enzyme and its p-substituted phenyl ester inhibitors were modeled. All reactant, transition states and products were optimized using ONIOM (M062X / 6-31 + G (d, p):PM6) level. It has been found that preferred ester aminolysis mechanism depends on the electronic properties of the para substituent in the inhibitor. These computational results enable the design of new inhibitors by elucidating the PI3Kδ covalent inhibition pathways. Two new covalent ester inhibitors were designed through modifications on the p-fluorophenyl ester structure. The results of this thesis is expected to contribute to the design and development of new anti-cancer drug candidates by elucidating the inhibition mechanism
Benzer Tezler
- Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) enziminin kovalent olmayan inhibisyon mekanizması üzerine kuvantum kimya hesaplamaları
Quantum chemical calculations on the noncovalent inhibition mechanism of phosphoinositide 3-kinase enzyme (PI3K)
ÖYKÜ SİNEK TURAN
- Atomistic simulations of the amine acetylation reaction and the covalent inhibition of the enzyme phosphoinositide 3-kinase (pi3k)
Amin asetillenme reaksiyonunun ve fosfoinositid-3-kinaz (pı3k) enziminin kovalent inhibisyonunun atomistik simülasyonları
VOLKAN FINDIK
- Regulation of PI3K/Akt signalling pathway in pediatric acute myeloid leukemia (AML): A novel tumour-suppressor PHLPP
PI3K/ Akt sinyal ileti yolağının pediatrik Akut Myeloid Lösemideki regülasyonu: Yeni bir tümör baskılayıcı gen PHLPP
TUĞÇE AYÇA TEKİNER
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
Genetikİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ARZU KARABAY KORKMAZ
DR. FATMAHAN ATALAR
- Glikojen sentaz kinaz-3 (GSK-3) aktivasyon ya da inhibisyonunun sinaptik plastisite ile indüklenen tau fosforilasyonuna etkisi
Effect of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) activation or inhibition on tau phosphorilation induced by synaptic plasticity
BİLAL KOŞAR
- Prostat kanserinde PDL-1 ekspresyonunun regulasyonunda, PI3K ve JAK/STAT yolaklarının etkisi ve prognostik rolü
The effect of PI3K and JAK/STAT pathways on the regulation of PDL-1 expression and prognostic influence in prostate cancer
HÜSEYİN ÖZGÜR KAZAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Ürolojiİstanbul Medeniyet ÜniversitesiÜroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASIF YILDIRIM