Molecular, biochemical, functional and structural investigation of the role of aging and cellular senescence in the development of atrial fibrillation
Yaşlanma ve hücresel senesensin atriyal fibrilasyon gelişimindeki rolünün moleküler, biyokimyasal, fonksiyonel ve yapısal olarak incelenmesi
- Tez No: 825137
- Danışmanlar: PROF. DR. BİRSEL SÖNMEZ UYDEŞ DOĞAN, PROF. DR. GIDEON KOREN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Kardiyoloji, Pharmacy and Pharmacology, Cardiology
- Anahtar Kelimeler: atriyal fibrilasyon, hücresel senesens, yaşlanma, senolitik tedavi, senesent kardiyomiyosit Bu tez projesi, NIH tarafından sağlanan 1 R21 AG075118-01 (G. Koren'e), R21-AG049608 (J. Sedivy ve G. Koren'e), R01HL139467 (G. Koren'e), atrial fibrillation, cellular senescence, aging, senolytic therapy
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 131
Özet
Atriyal fibrilasyon (AF), klinik pratikte en sık karşılaşılan ve yaşlı nüfusta en yaygın olan kardiyak aritmi türüdür. Çok sayıda çalışma, AF prevalansının ve prognozunun, inflamatuvar biyobelirteçlerdeki artışla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu da inflamasyonun AF patogenezinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Yaşlanma AF için önemli bir risk faktörüdür ve çeşitli dokularda senesent hücrelerin birikimi ile ilişkilendirilmiştir. Senesens ile ilişkili sekretuvar fenotip (SASP), senesensin en önemli fizyolojik belirtisidir ve kronik inflamasyon, doku remodelingi, fibrozis ve yaşa bağlı hastalıkların gelişimine katkıda bulunduğu gösterilen çok çeşitli pro-inflamatuvar sitokinlerin, kemokinlerin, büyüme faktörlerinin ve proteazların salgılanmasını içerir. Bu nedenle SASP sıklıkla pro-inflamatuvar ve pro-fibrotik bir süreçtir. Bu tez çalışmasında, senesent atriyal miyositlerin ve miyofibroblastların yaşla birlikte sol ve sağ atriyumlarda birikmesinin, yaşlanan insan ve tavşan kalbini SASP aracılı bir inflamatuvar yanıt yoluyla AF'ye yatkın hale getirdiği hipotezinin araştırılması hedeflenmiştir. Genç ve yaşlı tavşan ve insan atriyal dokusu ile biyomühendislik yoluyla üretilmiş atriyal dokuyu kullanarak senesens, fibrozis, inflamasyon ve AF arasındaki ilişki incelenmiştir. Çalışmada yaşlı ve genç tavşan kalplerinin elektrofizyolojik özelliklerini incelemek için Optik Haritalama, EKG ve Ekokardiyografik kayıtların yanı sıra histolojik ve biyokimyasal yöntemler de kullanılmıştır. Bu tezin sonuçları, yaşlı tavşan AF modelinin, yaşlı insan popülasyonunda görülen AF'nin önemli klinik özelliklerine sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca yaşlı tavşan atriyumundaki senesent miyositlerin ve miyofibroblastların sayısının önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. RNA sekanslama sonuçları, yaşlı tavşan atriyumlarda çeşitli SASP faktörlerinin yükseldiğini göstermiştir. Yaşlı atriyal insan dokusu ile yapılan deneylerin verileri AF'li hastaların, sinüs ritmi olan hastalarla karşılaştırıldığında, DNA hasarını gösteren ve senesens biyobelirteci olarak kullanılan γH2AX'in önemli ölçüde daha yüksek seviyesine sahip olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, çeşitli SASP faktörü düzeyleri, AF için iyi bilinen bir risk faktörü olan sol atriyum çapı ile orantılı çıkmıştır. Ayrıca bu çalışmada AF için potansiyel bir klinik tedavi olarak Fisetin'in senolitik (senesent hücrelerin seçici olarak ortadan kaldırılması) etkisi de incelenmiştir. Sonuçlarımız bu tedavinin, yaşlı tavşan atriyumundaki senesent hücrelerin neredeyse tamamını elimine ettiğini ortaya koymuştur. Pilot çalışmamız fisetinin, atriyal fonksiyon üzerinde herhangi bir zararlı etkiye neden olmadan AF insidansında ve reentrant aritmilerde azalmaya yönelik bir eğilim oluşturduğunu göstermiş ve gelecekte AF'nin önlenmesi için olası bir klinik yaklaşım sağlamıştır. Özet olarak bulgularımız hem insanların hem de tavşanların yaşlı atriyumlarında senesent hücrelerin birikimini ve tavşan atriyumlarının, senesens ile ilişkili çeşitli genleri yüksek düzeyde eksprese ettiğini göstermektedir. Fisetin ile yaptığımız çalışma, senesent hücrelerin hedeflenmesinin inflamasyon ile fibrozisi modüle etmek ve AF insidansını azaltmak için yeni bir stratejiyi temsil edebileceğini ortaya koymuştur.
Özet (Çeviri)
Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent arrhythmia among the elderly population and is also the most prevalent cardiac arrhythmia encountered in clinical practice. Multiple studies have shown that the prevalence and prognosis of AF is associated with an increase in inflammatory biomarkers, suggesting that inflammation plays a major role in the pathogenesis of AF. Aging is a major risk factor for AF. It is also associated with accumulation of senescent cells in various tissues. The senescence-associated secretory phenotype (SASP) is an important physiological manifestation of senescence involving increased expression and secretion of chemokines, cytokines, growth factors, and tissue-remodeling metalloproteinases. SASP is therefore often a pro-inflammatory and pro-fibrotic process. This dissertation investigates the hypothesis that the accumulation of senescent atrial myocytes and myofibroblasts in the left and right atria with age predisposes the aging human and rabbit heart to AF by a SASP-mediated inflammatory response. We studied the relationship between senescence, fibrosis, inflammation, and AF using cardiac atrial tissue from young and aged rabbits, humans, and engineered heart tissue. We used histological and biochemical methods in the experimentation along with Optical Mapping, ECG, and Echocardiographic recordings to study electrophysiological features of the aged and young rabbit hearts. The results of this dissertation show that the aged rabbit replicates important clinical features of AF in the aged human population. Here we demonstrate that the number of senescent myocytes and myofibroblasts in the atria is significantly higher in aged rabbits. RNA-seq showed that a group of SASP factors are elevated in the aged atria. We also examined human aged atrial tissue. The results show that patients with AF have a significantly higher level of the widely used senescence biomarker of DNA damage γH2AX as compared to the patients with sinus rhythm. Besides, SASP factor levels correlate with left atrial diameter, a well-known risk factor for AF. We also examined the senolytic (selective elimination of senescent cells) effects of Fisetin as a potential clinical treatment for AF. Fisetin treatment of aged rabbits eliminated nearly all senescent cells from the atria, and a pilot study shows a trend toward reduction in AF incidence and reentrant arrhythmias without causing any detrimental effect on atrial function, providing a possible clinical tool for future AF prevention. Overall, our findings show that the aged atria of both humans and rabbits show an accumulation of senescent cells and that rabbit atria over-express various senescence-associated genes. Our work with Fisetin suggests that targeting these senescent cells may represent a novel strategy for modulating inflammation, fibrosis, and reducing the incidence of AF.
Benzer Tezler
- Biophysical and functional characterization of wheat metallothionein at molecular level
Moleküler düzeyde buğday metallothionein'nin biyofiziksel ve fonksiyonel karakterizasyonu
FİLİZ YEŞİLIRMAK
Doktora
İngilizce
2008
BiyofizikSabancı ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİKMET BUDAK
PROF. DR. ZEHRA SAYERS GÖKHAN
- Computational investigations of the biocatalytic, photophysical and spectroscopic properties of flavins and flavoproteins
Başlık çevirisi yok
BORA KARASULU
- Çeşitli adsorbanlar ile hümik bileşiklerinin adsorbsiyonu üzerine bir çalışma
Başlık çevirisi yok
SELMA KAYA
- Molecular analysis of cortical malformation in mammalian cortex by using proteomics approaches
Proteomik yaklaşımlar kullanılarak memeli korteksindeki kortikal malformasyonun moleküler analizi
BERFU NUR YİĞİT
Doktora
İngilizce
2024
GenetikKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURHAN ÖZLÜ SICAKKAN
- Investigation of EGF and EGFR gene expression levels in irritable bowel syndrome patients
Huzursuz bağırsak sendromu hastalarında EGF ve EGFR gen ifade düzeylerinin araştırılması
BAHRA RADHAA HAMARASHID
