Evolutionary exploration of subfamily-specific features and mechanisms in class C GPGRs
C sınıfı G-protein kenetli reseptörlerinde alt-ailelere özgü özelliklerin ve mekanizmaların evrimsel keşfi
- Tez No: 832714
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ OGÜN ADEBALİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 139
Özet
G proteini kenetli reseptörleri (GPCR), dizi benzerliğine dayalı olarak beş aileye ayrılan büyük bir transmembran reseptörleri ailesini oluşturur. C sınıfı bu ailelerden biridir ve metabotropik glutamat reseptörleri (mGluR), GABAB reseptörleri (GABBR), kalsiyum duyusal reseptörü (CaSR), tatlı ve umami tat reseptörleri (TAS1R) ve orphan reseptörler dahil olmak üzere 22 farklı alt-aileyi içerir. C sınıfı GPCR'lerin ligand bağlanma bölgeleri ve aktivasyon mekanizmalarıyla ilgili yapılan araştırmalar artmasına rağmen, bir alt-aileye özgü işlevi belirleyen ve aynı sınıf içindeki diğer reseptörlerden ayıran belirli özellikler hakkında hala yeterli bilgi bulunmamaktadır. Burada, işlevsel olarak eşdeğer ortologları tanımlayarak ve yüksek kalitede filogenetik ağaçlar oluşturarak alt-aileleri tanımladık. C sınıfı GPCR'lerin tüm alanlarının evrimini gösterdik. Bir alt-aileye özgü profil Hidden Markov Model algoritması geliştirdik ve bu algoritma, bir alt-aile içinde işlevsel olarak eşdeğer ortologları özel olarak eşleştirirken diğer proteinleri dışarıda bıraktı. Filogeniye duyarlı bir yaklaşım ile alt-aileler içinde belirleyici özgün pozisyonları belirledik. Bu yöntem, bir alt-ailede işlevsel olarak kritik bir rol oynayan kalıntıları belirlememize ve sıralamamıza olanak sağladı. Bu analizler, C sınıfındaki alt-ailelerin farklı aktivasyon ve G-protein bağlanma mekanizmalarına sahip olduğunu gösterdi. Son olarak, CaSR'deki her bir substitüsyonun fonksiyonel sonuçlarını tahmin etmek ve hipo- ve hiperkalsemiye neden olan fonksiyon kazandırıcı ve kaybedici mutasyonları ayırt etmek için evrimsel metrikleri özellikler olarak kullanan gradyan artırma ağaçları kullandık. Bu çalışma, CaSR'nin evrimsel korunmuşluğuna ilişkin bir perspektif sunarak kalsiyum dengesi ve ilgili bozuklukların anlaşılmasına yardımcı olabilir.
Özet (Çeviri)
The G-protein-coupled receptors (GPCR) comprise a large family of cell-surface receptors divided into five families based on sequence homology. Class C GPCRs are one of these families, comprising of 22 different subfamilies, including metabotropic glutamate receptors (mGluR), GABAB receptors (GABBR), calcium sensing receptor (CaSR), sweet and umami taste receptors (TAS1R), and orphan receptors. Despite growing research on the ligand binding sites and activation mechanisms of class C GPCRs, there is still a lack of understanding regarding the specific residues that determine the function of a subfamily and differentiate it from other receptors within the same class. Here, we identified functionally equivalent orthologs and defined subfamilies by constructing high-quality phylogenetic trees. We showed the evolution of all domains in class C GPCRs. We computed a novel subfamily-specific profile Hidden Markov Model algorithm that specifically matches functionally equivalent orthologs within a subfamily, while excluding other proteins. We identified specificity determining positions within subfamilies by a phylogeny-aware approach. This method allowed us to identify and rank residues that play a critical role in the function of a subfamily. These analysis showed that subfamilies in class C have distinct activation and G-protein binding mechanisms. Lastly, we used gradient-boosting trees with evolutionary metrics as features to predict the functional consequences of each substitution in CaSR, and discriminate between gain and loss-of-function mutations causing hypo- and hypercalcemia, respectively. We provided in- sight into the evolutionary fine-tuning of CaSR, which can help understand its role in calcium balance and related disorders.
Benzer Tezler
- Revolutionary apocalypse: An exploration of the intersection of apocalyptic fiction and evolutionary theory in David Mitchell's Cloud Atlas and Stephen Baxter's Evolution
Devrimci kıyamet: David Mitchell'in Cloud Atlas ve Stephen Baxter'ın Evolution eserlerinde kıyamet kurgusu ile evrim teorisinin kesişimi üzerine bir inceleme
ENES TAŞDELEN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
İngiliz Dili ve EdebiyatıKarabük Üniversitesiİngiliz Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HARİTH ISMAEL TURKI
- Function of the bio: Computational biology for evolutionary spatial systems
Biyolojinin fonksiyonu: Evrimsel mekansal sistemler için hesaplamalı biyoloji
FREDERİCO FİALHO TEİXEİRA
- Analysis of organisational routines to understand change in construction: The case of turkish construction industry
Yapı sektörünün değişimini anlamak için organizasyon rutinlerin analizi : Türk inşaat sektörü vakası
MARYAM DANESHVAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
İnşaat MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Bölümü
PROF. DR. M. TALAT BİRGÖNÜL
PROF. DR. İREM DİKMEN TOKER
- An interactive computational approach to 3D layout design of single-family houses by evolutionary algorithms
Müstakil ev ölçeğinde bina yerleşimi tasarımına yardımcı etkileşimli bir genetik algoritma
ANIL SAKARYALI
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
MimarlıkOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. İPEK GÜRSEL DİNO
- Creative evolution in architecture: A critical inquiry into new relations of objectile, subjectile and intelligent spaces
Mimarlıkta yaratıcı evrim: Teknolojik nesne [objectıle]-öznel arayüz [subjectıle] ve akıllı mekanların yeni ilişkileri üzerine eleştirel bir araştırma
SERDAR ERİŞEN
Doktora
İngilizce
2021
MimarlıkOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜVEN ARİF SARGIN