Geri Dön

Lassa virüs proteinlerine karşı ın siliko yöntemlerle ilaç yeniden konumlandırma

Drug repurposing against Lassa virus proteins by using in silico methods

  1. Tez No: 846114
  2. Yazar: HANDAN ŞİMŞEK
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ŞEREF GÜL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyoteknoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 84

Özet

Lassa virüsü (LASV), Lassa Ateşine (LF) sebep olarak her yıl binlerce ölüme neden olmaktadır. Batı Afrika'da yıllık 100.000-300.000 LASV enfeksiyonu rapor edilmişken henüz onaylanmış bir aşısı yoktur. Dünya Sağlık Örgütü tarafından LF'nin dünyanın farklı bölgelerinde görülme potansiyelinin yüksek olduğu raporlanmıştır. LF'ye karşı antiviral ilaç olarak ribavirin denenmiş fakat yan etkileri nedeniyle kullanımı durdurulmuştur. Bu nedenle LF'ye karşı ilaç geliştirme çalışmaları büyük önem taşımaktadır. Yenilikçi ilaç geliştirme çalışmaları uzun süreli molekül keşfi ve faz çalışmaları gerektirdiği için kullanımda olan ilaçların yeni ortaya çıkan hastalıklara karşı yeniden konumlandırılması zaman ve maliyet kazanımı sağlamaktadır. LASV'ün konakçıya giriş mekanizması ve yaşam döngüsündeki proteinler ilaç geliştirme çalışmaları için kritik hedeflerdir. LASV, S ve L olarak bilinen iki tek sarmallı bölümden oluşan negatif anlamlı bir RNA genomuna sahiptir. S bölümü, hem nükleoproteini (NP) hem de zarf glikoprotein kompleksinin (GPC) öncüsünü kodlar. NP, viral genomik ve antigenomik RNA'larla bağlanarak nükleokapsidler olarak bilinen ribonükleoprotein (RNP) kompleksleri oluşturup LASV yaşam döngüsünde önemli bir rol oynar. Bu nükleokapsidler, L polimeraz ile etkileşime girer ve hem viral mRNA transkripsiyonunu hem de viral genom replikasyonunda görev alır. Bu nedenle bu çalışmada NP hedef protein olarak belirlenmiştir. Çözülmüş NP kristal yapılarında, N ve C uçlarındaki iki kritik bölgeye yerleştirme simülasyonu metoduyla FDA onaylı ilaçların aktif moleküllerinin bağlanma afiniteleri belirlenmiştir. Her iki bölge için de en iyi bağlanma afinitesine sahip, yan etkisi düşük ve yaygın kullanımda olan ilaçlar belirlenmiştir. Bu ilaçların yerleştirme simülasyonu analizinden gelen NP ile kompleks yapıları detaylı olarak moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile incelenmiştir. MM/GBSA analizi ile molekül-NP bağlanma enerjileri detaylı olarak hesaplanmış ve in siliko alanin-tarama yöntemi ile seçilen moleküllerin kritik olarak bağlandığı amino asitler belirlenmiştir.

Özet (Çeviri)

Lassa virus (LASV) causes thousands of deaths every year by causing Lassa Fever (LF). While 100,000-300,000 LASV infections have been reported annually in West Africa, there is no approved vaccine yet. It has been reported by the World Health Organization that LF has a high potential to occur in different parts of the world. Ribavirin was tried as an antiviral drug against LF, but its use was discontinued due to its side effects. Therefore, drug development studies against LF are of great importance. Since innovative drug development studies require long-term molecule discovery ve phase studies, repositioning of drugs in use against newly emerging diseases provides time ve cost savings. The host entry mechanism of LASV ve the proteins in its life cycle are critical targets for drug development studies. LASV has a negative-sense RNA genome consisting of two single-stranded segments known as S ve L. The S segment encodes both the nucleoprotein (NP) ve the precursor of the envelope glycoprotein complex (GPC). NP plays an important role in the LASV life cycle by binding with viral genomic ve antigenomic RNAs to form ribonucleoprotein (RNP) complexes known as nucleocapsids. These nucleocapsids interact with L polymerase ve are involved in both viral mRNA transcription ve viral genome replication. Therefore, NP was determined as the target protein in this study. Binding affinities of active molecules of FDA-approved drugs were determined by the docking simulation method at two critical regions at the N ve C termini in solved NP crystal structures. Drugs with the best binding affinity for both regions, with low side effects ve in widespread use were determined. The complex structures of these drugs with NP from the docking simulation analysis were examined in detail by molecular dynamics (MD) simulations. By MM/GBSA analysis, molecule-NP binding energies were calculated in detail, ve the amino acids to which the selected molecules were critically bound were determined by the in silico alanine-scanning method.

Benzer Tezler

  1. Purification of plant produced g protein of rabies at the 1kg biomass scale from nicotiana benthamiana plant

    1 kg biyokütle ölçeğinde üretilen nıcotıana benthamıana bitkisinde kuduz g proteininin saflaştırılması

    ÖZLEM BABACAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyoteknolojiAkdeniz Üniversitesi

    Tarımsal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TARLAN MAMMEDOV

  2. Nicotiana benthamiana bitkisinde G protein varyantlarının mühendisliği, üretimi, karakterizasyonu ve hayvanlarda immünojenisite çalışmaları

    Engineering, production, characterization of G protein variants in Nicotiana benthamiana and animal immunogenicity studies

    GULSHAN MAMMADOVA

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyoteknolojiAkdeniz Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NEDİM MUTLU

  3. Optimization of a microarray-based biosensor for detection of viral pathogens

    Başlık çevirisi yok

    ELİF SEYMOUR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Mühendislik BilimleriBoston University

    PROF. M. SELİM ÜNLÜ

    PROF. JOHN H. CONNOR

  4. Mortalite oranlarındaki sapmalar ve karma sigortanın sapma ortamındaki istikrarı

    Başlık çevirisi yok

    ALİ CANYÜREK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1996

    SigortacılıkMarmara Üniversitesi

    Sigortacılık Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. KAYLAV ŞEVKİ

  5. Trakya Üniversitesi Tıp fakültesi'ndeki intörn doktorların kuduz hastalığı ve profilaksisi hakkında bilgi düzeylerinin değerlendirilmesi

    Trakya University Faculty of Medicine students'evaluation of knowledge levels about rabies disease and prophylaxis

    MUSTAFA AHMET AKÇALI

    Tıpta Uzmanlık

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    İlk ve Acil YardımTrakya Üniversitesi

    Acil Tıp Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MUSTAFA BURAK SAYHAN