Investigation of miRNAs regulating therapy response in Hepatocellular Carcinoma
Hepatoselüler Karsinoma'da tedavi yanıtını düzenleyen mikroRNA'ların araştırılması
- Tez No: 856381
- Danışmanlar: DOÇ. DR. MUHAMMED KASIM DİRİL, PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 134
Özet
Hepatoselüler karsinoma (HCC), kanser tipleri arasında en yüksek ölüm oranlarından birine sahiptir ve bunun arkasındaki nedenler metastaz, nüks ve tedavi direncidir. Sorafenib, HCC tedavisinde kullanılan ve hala en çok tercih edilen ve kabul gören ilk multikinaz inhibitörüdür. Ancak, uzun süreli tedavi sorafenibe direnç gelişmesine neden olmaktadır. Direnç mekanizması henüz aydınlatılmamıştır; fakat kodlanmayan RNA tabanlı mekanizmalar terapi direncinin nedenlerinden biri olarak sayılmaktadır. Yapılan son çalışmalar, HCC'de miRNA'ların gelişim, progresyon, metabolik yeniden programlama ve tedavi yanıtları üzerindeki etkisini vurgulamıştır. Önceki çalışmalarımız, miR-181a-5p'nin azalmış ifadesinin HCC'de daha agresif bir fenotipe yol açtığını göstermiştir. Cav-1 aşırı ekspresyonu da HCC'de daha agresif bir fenotipe neden olmaktadır. HOTAIR aşırı ekspresyonu, HCC hücrelerinde hibrit E/M fenotipini destekleyip, hücrelere daha agresif bir fenotip kazandırmakta ve ilaç direncine yol açmaktadır. Bu çalışmamızda, Sorafenibe direnç mekanizmasını aydınlatmayı amaçladık ve Sorafenib direncinde Cav-1, miR-181a-5p, HOTAIR ekseni üzerine odaklandık. Elde ettiğimiz sonuçlarda, elde ettiğimiz Sorafenib dirençli HCC hücre hatlarında Cav-1 ekspresyonu artmış ve Cav-1 ifadesi artırıldığında, Sorafenib IC50 değerleri de artmıştır. Sorafenib dirençli hücre hatlarında, kaveolar yapılar ve stres fiberleri oluşumu artmış, adezyon azalmış, hibrit E/M (epitelyal/mezenkimal) fenotip belirteçleri yükselmiş, ve miR-181a-5p ekspresyonu azalmıştır. Sorafenib dirençli hücrelerde miR-181a-5p ifadesini mimik transfeksiyonuyla artırdığımızda, hücreler Sorafenibe daha duyarlı hale gelmiş, motilite ve koloni oluşumu yetenekleri azalmış ve miR-181a-5p ifadesini inhibe ettiğimizde, tam tersi sonuçlar elde edilmiştir. Hücrelerde HOTAIR ifadesi incelendiğinde, HOTAIR ve miR-181a-5p ifadelerinin negatif korele olduğu görülmüştür. Bireysel olarak Cav-1, miR-181a-5p ve HOTAIR'ın agresif fenotipe katkıları göz önüne alındığında, HCC hücrelerinde hibrit E/M fenotipi sağlayarak birlikte Sorafenib direncine katkıda bulundukları düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) has one of the highest death rates among all cancers, and the reasons behind this are metastasis, recurrence, and therapy resistance. Sorafenib is the first multi-kinase inhibitor that has been used for HCC treatment and is still the most preferred and accepted drug. However, the long duration of therapy generates resistance to Sorafenib. The mechanism behind this is yet to be elucidated, but non-coding RNA-based mechanisms are counted as one of the reasons for therapy resistance. Recent studies have highlighted the influence of miRNAs in the development, progression, metabolic reprogramming, and therapy responses in HCC. Our previous studies showed that decreased expression of miR-181a-5p causes more aggressive phenotype in HCC. Cav-1 overexpression causes more aggressive phenotype, as well. HOTAIR overexpression promotes hybrid E/M (epithelial/mesenchymal) phenotype, which causes more aggressive phenotype and drug resistance. In this study, we aimed to enlighten the mechanism of Sorafenib-resistance, and investigate Cav-1/miR-181a-5p/HOTAIR axis in Sorafenib-resistance. Our results showed that Cav-1 was overexpressed in Sorafenib-resistant HCC cell lines that we generated, and when Cav-1 expression was increased, Sorafenib IC50 values were increased, as well. In Sorafenib-resistant cell lines, caveolar structures were increased, stress fiber formations were increased, adhesion was decreased, hybrid E/M markers were increased, and miR-181a-5p expression was decreased. When we increased miR-181a-5p expression by mimic transfection, Sorafenib-resistant cells became more sensitized to Sorafenib, their motility and colony formation capability were decreased, and when we inhibited miR-181a-5p expression, we obtained opposite results. When we analyzed HOTAIR expression in HCC cells, HOTAIR and miR-181a-5p expressions showed negative correlation. Since Cav-1, miR-181a-5p and HOTAIR contribute to aggressive phenotype individually, they may contribute to Sorafenib resistance together by providing a hybrid E/M phenotype in HCC cells.
Benzer Tezler
- Kronik hepatit C enfeksiyonunda rol oynayan hücreler arası mikroRNA'ların saptanması
Investigation of circulating microRNAs playing role in chronic hepatitis C infection
SARA ALTUNTAS
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
MikrobiyolojiAnkara ÜniversitesiDisiplinlerarası Hepatoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. A. MİTHAT BOZDAYİ
- Tamoxifen ve trastuzumab'a duyarlı meme kanseri hücrelerinde tamoxifen ve trastuzumab'a cevap veren mikroRNA (miRNA) profillerinin araştırılması
The investigation of tamoxifen and trasuzumab responsive mirnas in tamoxifen and trastuzumab sensitive breast cancer cell lines
SENEM NOYAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiTemel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. BALA GÜR DEDEOĞLU
- MIR-146A-5P, MIR-155-5P ve MIR-196a2-5P'nin plazma ekspresyon seviyeleri ve genetik polimorfizmlerinin multipl skleroz riski, engellilik skorları ve fingolimod tedavisi ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between plasma expression levels and genetic polymorphisms of MIR-146A-5P, MIR-155-5P, MIR-196A2-5P with multiple sclerosis, disability scores and fingolimod therapy
ATA AYHAN YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyolojiTOBB Ekonomi ve Teknoloji ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİRSEN CAN DEMİRDÖĞEN
- Mikrorna-3689A'nın mefv geni ve inflamatuar yanıt üzerine etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of microrna-3689a on MEFV gene and inflammatory response
ALİ ÖZTUNA
- Bitki özütlerinin anti-tümöral özelliklerinin glioblastom kök hücrelerinde araştırılması
Investigation of anti-tumoral properties of plant extracts in glioblastoma stem cells
GÜLÇİN TEZCAN
Doktora
Türkçe
2014
Tıbbi BiyolojiUludağ ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BERRİN TUNCA