Geri Dön

Development and characterization of osimertinib resistant non-small cell lung cancer cell line models

Osimertinib dirençli küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre modellerinin geliştirilmesi ve karakterizasyonu

PDF İndir

  1. Tez No: 889853
  2. Yazar: SUDE ERİŞ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ŞERİF ŞENTÜRK
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
  10. Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 140

Özet

Akciğer kanserinin en çok görülen türü olan küçük hücreli dışı akciğer kanseri, tüm akciğer kanseri vakalarının %85'ini oluşturur ve dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir. KHDAK en yaygın alt tipi olan adenokarsinomlarda sıklıkla epidermal büyüme faktörü reseptöründe onkogen aktivasyonu görülür. Bu aktivasyon çoğunlukla EGFR tirozin kinaz domainindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu yüzden EGFR aktivasyonuna sahip ileri evre hastaların tedavisinde EGFR tirozin kinaz inhibitörleri kullanılmaktadır. Birinci ve ikinci nesil EGFR-TKI'lerin etkili yanıtına rağmen, hastalar belirli bir süre sonra ilaçlara karşı direnç kazanmaktadır. Bu dirence sebep olan en yaygın mekanizma EGFR'de oluşan sekonder T790M direnç mutasyonudur. Osimertinib, birinci ve ikinci nesil EGFR-TKI'lerle tedavi edilen hastalarda sıklıkla ortaya çıkan EGFR-T790M direnç mutasyonunun yanı sıra EGFR aktive edici mutasyonları geri dönüşümsüz olarak inhibe eden üçüncü nesil EGFR-TKI'dir. Osimertinib başlangıçta ikinci basamak tedavide kullanılmış olsa da EGFR mutant KHDAK hastalarında gelişmiş sağkalım nedeniyle birinci basamak tedavide de FDA onayı almış tek EGFR-TKI'dir. Daha önceki EGFR-TKI'lere benzer şekilde, osimertinib tedavisinde de direnç kaçınılmazdır. Osimertinib'e karşı direnç mekanizmaları, EGFR mutasyonlarını ve alternatif sinyal yollarının anormal aktivasyonunu içerir ve dirençli hücrelerin yüksek heterojenitesi sebebiyle direnç mekanizmaları çeşitlidir. Bu bağlamda osimertinib direnci farklı hücre hatları arasında da çeşitlilik gösterir ve genelleştirilmesi zordur. Osimertinib direncine ilişkin literatürde birçok mekanizma tanımlanmış olsa da bu direnç mekanizmalarının çeşitliliği tedaviyi daha da karmaşık hale getirmektedir. Bu çalışmanın amacı, bu osimertinib dirençli hücresel modelleri elde etmek, bu modellerin ayrıntılı bir karakterizasyonunu sunmak ve osimertinib direncinin altında yatan mekanizmaların anlaşılmasına katkıda bulunmaktır. Bu amaçla, iki osimertinib dirençli KHDAK hücre hattı geliştirildi. Hücreler çeşitli hücresel ve moleküler deneylerle karakterize edildi ve osimertinib dirençli hücrelerin EGFR bağımlılığını kaybettiği ortaya çıktı. Ayrıca, tüm genom RNA-dizileme yapıldı ve hücrelerin transkriptomik profillerinin direnç kazandıkça değiştiği gösterildi. Bulgularımız, elde edilen dirençli hücrelerin literatürdeki modellerle uyumlu olduğunu ve mekanizmalarına sahip olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, bu hücre modelleri farklı omik teknikleri kullanarak osimertinib direnç mekanizmalarını belirlemeye veya direnç mekanizmalarını hedef alacak ilaçların geliştirilmesine öncülük edebilir.

Özet (Çeviri)

Non-small cell lung cancer is the most common subtype of lung cancer and the leading cause of cancer death worldwide. Ligand-independent oncogenic activation of the EGFR is frequently seen in adenocarcinomas, which is the most common subtype of NSCLC. This activation is mostly due to mutations in the EGFR tyrosine kinase domain (most commonly: ex19del and L858R). EGFR-TKIs are used to treat advanced NSCLC patients with this mutation profile. Osimertinib is a third-generation EGFR-TKI that irreversibly inhibits EGFR-activating mutations as well as the EGFR-T790M resistance mutation that frequently occurs in patients treated with first- and second-generation EGFR-TKI's. Despite its superior efficacy, drug resistance is inevitable in osimertinib treatment. Activation of alternative downstream signaling pathways, as well as genetically encoded EGFR mutations that prevent osimertinib binding, are known resistance mechanisms. Although many mechanisms have been described in the literature on osimertinib resistance, the diversity of these resistance mechanisms further complicates treatment. The aim of this study is to obtain these osimertinib-resistant cellular models, present a detailed characterization of these models, and contribute to the understanding of the mechanisms underlying osimertinib resistance. For this purpose, two osimertinib-resistant NSCLC cell lines were developed. The cells were characterized with various cellular and molecular experiments, and it was revealed that osimertinib-resistant cells lost EGFR dependence. In addition, whole genome RNA sequencing was performed, and it was shown that the transcriptomic profiles of the cells changed as they gained resistance. Our findings show that the resistant cells obtained are compatible with the models in the literature and have their mechanisms. In conclusion, these cell models could lead to the identification of osimertinib resistance mechanisms using different omics techniques or the development of drugs to target these resistance mechanisms.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    416387

    Development and characterization of injectable alginate/sericin/chondroitin sulphate microspheres for cartilage tissue engineering

    Kıkırdak doku mühendisliği için aljinat/serisin/kondroitin sülfat mikrotaşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    NİL GÖL BERKER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DİLEK KESKİN

  2. Tez No

    416652

    Development and characterization of high power density cathode materials for lithium-ion batteries

    Lityum iyon bataryalar için yüksek güç yoğunluklu katot malzemesi geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    ŞAFAK DOĞU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Mikro ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET KADRİ AYDINOL

    PROF. DR. ZAFER EVİS

  3. Tez No

    883307

    Development and characterization of surface-modified emulsion templated scaffolds for tissue engineering applications

    Doku mühendisliği uygulamalari için yüzey modifikasyonu uygulanmiş, emülsiyon şablonlama yöntemi ile üretilmiş iskelelerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    MEHMET KOCAGÖZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Biyomühendislikİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Mühendislik Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ BETÜL ALDEMİR DİKİCİ

    PROF. DR. ESMA VOLGA BULMUŞ ZAREIE

  4. Tez No

    883665

    Katı oksit yakıt hücreleri için tantalyum penta oksit (TA2O5) ve vanadyum penta oksit (V2O5) katkılı sızdırmazlık camı kompozisyonlarının geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    Development and characterization of sealing glass compositions with tantalum penta oxide (TA2O5) and vanadium penta oxide (V2O5) additives for solid oxide fuel cells

    KÜBRANUR ÇATALBAŞ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Metalurji MühendisliğiGebze Teknik Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NESLİHAN TAMSÜ SELLİ

  5. Tez No

    884127

    Development and characterization of transparent conductive oxide semiconductors via sol-gel dip coating method

    Sol-jel daldırarak kaplama yöntemi ile saydam iletken oksit yarıiletkenlerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu

    BÜŞRA GÜNALAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Mühendislik Bilimleriİstanbul Teknik Üniversitesi

    Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NİLGÜN BAYDOĞAN

Geri Dön