Development and characterization of osimertinib resistant non-small cell lung cancer cell line models
Osimertinib dirençli küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre modellerinin geliştirilmesi ve karakterizasyonu
- Tez No: 889853
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞERİF ŞENTÜRK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer, İlaçlara direnç, Carcinoma-non small cell-lung, Drug resistance
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Akciğer kanserinin en çok görülen türü olan küçük hücreli dışı akciğer kanseri, tüm akciğer kanseri vakalarının %85'ini oluşturur ve dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir. KHDAK en yaygın alt tipi olan adenokarsinomlarda sıklıkla epidermal büyüme faktörü reseptöründe onkogen aktivasyonu görülür. Bu aktivasyon çoğunlukla EGFR tirozin kinaz domainindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu yüzden EGFR aktivasyonuna sahip ileri evre hastaların tedavisinde EGFR tirozin kinaz inhibitörleri kullanılmaktadır. Birinci ve ikinci nesil EGFR-TKI'lerin etkili yanıtına rağmen, hastalar belirli bir süre sonra ilaçlara karşı direnç kazanmaktadır. Bu dirence sebep olan en yaygın mekanizma EGFR'de oluşan sekonder T790M direnç mutasyonudur. Osimertinib, birinci ve ikinci nesil EGFR-TKI'lerle tedavi edilen hastalarda sıklıkla ortaya çıkan EGFR-T790M direnç mutasyonunun yanı sıra EGFR aktive edici mutasyonları geri dönüşümsüz olarak inhibe eden üçüncü nesil EGFR-TKI'dir. Osimertinib başlangıçta ikinci basamak tedavide kullanılmış olsa da EGFR mutant KHDAK hastalarında gelişmiş sağkalım nedeniyle birinci basamak tedavide de FDA onayı almış tek EGFR-TKI'dir. Daha önceki EGFR-TKI'lere benzer şekilde, osimertinib tedavisinde de direnç kaçınılmazdır. Osimertinib'e karşı direnç mekanizmaları, EGFR mutasyonlarını ve alternatif sinyal yollarının anormal aktivasyonunu içerir ve dirençli hücrelerin yüksek heterojenitesi sebebiyle direnç mekanizmaları çeşitlidir. Bu bağlamda osimertinib direnci farklı hücre hatları arasında da çeşitlilik gösterir ve genelleştirilmesi zordur. Osimertinib direncine ilişkin literatürde birçok mekanizma tanımlanmış olsa da bu direnç mekanizmalarının çeşitliliği tedaviyi daha da karmaşık hale getirmektedir. Bu çalışmanın amacı, bu osimertinib dirençli hücresel modelleri elde etmek, bu modellerin ayrıntılı bir karakterizasyonunu sunmak ve osimertinib direncinin altında yatan mekanizmaların anlaşılmasına katkıda bulunmaktır. Bu amaçla, iki osimertinib dirençli KHDAK hücre hattı geliştirildi. Hücreler çeşitli hücresel ve moleküler deneylerle karakterize edildi ve osimertinib dirençli hücrelerin EGFR bağımlılığını kaybettiği ortaya çıktı. Ayrıca, tüm genom RNA-dizileme yapıldı ve hücrelerin transkriptomik profillerinin direnç kazandıkça değiştiği gösterildi. Bulgularımız, elde edilen dirençli hücrelerin literatürdeki modellerle uyumlu olduğunu ve mekanizmalarına sahip olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, bu hücre modelleri farklı omik teknikleri kullanarak osimertinib direnç mekanizmalarını belirlemeye veya direnç mekanizmalarını hedef alacak ilaçların geliştirilmesine öncülük edebilir.
Özet (Çeviri)
Non-small cell lung cancer is the most common subtype of lung cancer and the leading cause of cancer death worldwide. Ligand-independent oncogenic activation of the EGFR is frequently seen in adenocarcinomas, which is the most common subtype of NSCLC. This activation is mostly due to mutations in the EGFR tyrosine kinase domain (most commonly: ex19del and L858R). EGFR-TKIs are used to treat advanced NSCLC patients with this mutation profile. Osimertinib is a third-generation EGFR-TKI that irreversibly inhibits EGFR-activating mutations as well as the EGFR-T790M resistance mutation that frequently occurs in patients treated with first- and second-generation EGFR-TKI's. Despite its superior efficacy, drug resistance is inevitable in osimertinib treatment. Activation of alternative downstream signaling pathways, as well as genetically encoded EGFR mutations that prevent osimertinib binding, are known resistance mechanisms. Although many mechanisms have been described in the literature on osimertinib resistance, the diversity of these resistance mechanisms further complicates treatment. The aim of this study is to obtain these osimertinib-resistant cellular models, present a detailed characterization of these models, and contribute to the understanding of the mechanisms underlying osimertinib resistance. For this purpose, two osimertinib-resistant NSCLC cell lines were developed. The cells were characterized with various cellular and molecular experiments, and it was revealed that osimertinib-resistant cells lost EGFR dependence. In addition, whole genome RNA sequencing was performed, and it was shown that the transcriptomic profiles of the cells changed as they gained resistance. Our findings show that the resistant cells obtained are compatible with the models in the literature and have their mechanisms. In conclusion, these cell models could lead to the identification of osimertinib resistance mechanisms using different omics techniques or the development of drugs to target these resistance mechanisms.
Benzer Tezler
- Development and characterization of polyetherurethanes as biomaterials
Başlık çevirisi yok
KEZBAN ULUBAYRAM
Yüksek Lisans
İngilizce
1990
KimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NESRİN HASIRCI
- Development and characterization of PMMA based porous materials used for high pressure casting of sanitaryware ceramics
Seramiklerin yüksek basınçlı üretiminde kullanılan PMMA esaslı gözenekliplastik malzemelerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu
YELDA ERGÜN
Yüksek Lisans
İngilizce
2004
Metalurji Mühendisliğiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMalzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. METİN TANOĞLU
- Development and characterization of composite proton exchange membranes for fuel cell applications
Yakıt pili uygulamaları için kompozit proton değişim membranları geliştirilmesi ve karakterizasyonu
R. GÜLTEKİN AKAY
Doktora
İngilizce
2008
Kimya MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN BAÇ
- Development and characterization of light-weight armor materials
Kompozit hafif zırh malzemelerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu
EROL ÜNALER
Yüksek Lisans
İngilizce
2005
Mühendislik Bilimleriİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMalzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. METİN TANOĞLU
DOÇ.DR. MUSTAFA GÜDEN
- Development and characterization of advanced mid-infrared solid state lasers
Başlık çevirisi yok
HAMİT KALAYCIOĞLU
Doktora
İngilizce
2008
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiKoç ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALPHAN SENNAROĞLU