Geri Dön

Targeting mitochondria with antibiotics as a means of overcoming chemoresistance in triple negative breast cancer

Antibiyotiklerle mitokondriyi hedefleyerek üçlü negatif meme kanserinde kemodirencin aşılması

PDF İndir

  1. Tez No: 898300
  2. Yazar: CEMİLE USLU
  3. Danışmanlar: DR. ALEX LYAKHOVICH
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Sabancı Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 85

Özet

Kanser yarım yüzyıldan fazla bir süredir dünya çapında önemli bir ölüm nedeni olmaya devam etmektedir. Diğer türlerin yanısıra meme kanseri kadınlarda en önemli ölüm nedenidir. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC) olarak bilinen meme kanseri türü, en agresif olan alt tiptir. Östrojen ve progesteron reseptörlerinin sentezlenmemesi ve epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin düşük ekspresyonu, TNBC'nin hormonal tedaviden kaçınmasına olanak tanıyarak diğer kanser karşıtı tedavi yaklaşımlarının araştırılmasını mecbur kılmaktadır. Kanser hastaları doğrudan birincil kötü huylu tümörlerden ziyade, sıklıkla kanser direncinin eşlik ettiği metastazdan hayatlarını kaybetmektedirler. Bu yüzden tedavi çabalarının özellikle metastatik hastalığın ortaya çıkışıyla mücadeleye yönlendirilmesi gerekmektedir. Metastaz, kanser kök hücreleri (CSC'ler) adı verilen, tümör içindeki belirli alt küme hücreleri tarafından tetiklenmektedir. Bu, sonunda bu tür hücrelerin progenitörler geliştirmesine ve metastaz yaparak diğer organlarda kolonileşmesine sebep olmaktadır. CSC'ler yavaş bölenen ve bu nedenle kemoterapiye karşı dirençli hücrelerdir. Bu durum sıklıkla tümörün nüksetmesine yol açmaktadır. Ek olarak, düzenli bir kemoterapi veya radyoterapi tedavisi, CSC'ler kadar ilaç direncine katkıda bulunan, kansere dirençli hücrelerini (CRC'ler) ortaya çıkarabilir. Çeşitli çalışmalarda da gösterildiği üzere, ilaca dirençli kanser hücrelerinin enerji mekanizması, hassas kanser hücrelerine göre daha fazla mitokondriyel oksidatif fosforilasyona (OXPHOS) dayanmaktadır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarla OXPHOS inhibitörlerinin dirençli kanser hücrelerini antikanser tedavisine yeniden duyarlı hale getirebileceğini öne sürüldü. Bu çalışmada mitokondrinin alfaproteobakterilerden olan endosimbiyotik kökenini de dikkate alarak, bakterisidal ilaçları, dirençli kanser hücrelerinde OXPHOS'u inhibe edebilen kemoterapötik ajanlar olarak seçtik. Model olarak sisplatine dirençli TNBC hücrelerini kullandık. Bu tür hücrelerin OXPHOS'a bağımlı olduğu ve hassas kanser hücrelerine kıyasla daha yüksek oksijen tüketim oranına, daha yüksek büyüme süresine ve daha yüksek metastatik potansiyeline sahip olduğunu gösterdik. 50'den fazla antibiyotiğin analiz edilmesinin ardından, ilaca dirençli kanser hücreleri üzerinde daha yüksek toksik etkiye sahip iki ilaç (Amoksillin-Amx ve Fosmidomisin sodyum tuzu-FSS) seçildi. Bu ilaçların dirençli hücrelerde OXPHOS'u inhibe ettiğini, hücrelerin metastatik potansiyelini düşürdüğünü ve otofajiyi artırdığını gözlemledik. Genel olarak sonuçlarımız, mitokondriye karşı kanıtlanmış aktiviteye sahip bazı bakterisidal antibiyotiklerin, ilaç direnci kazanmış tümörleri olan hastaların tedavisinde alternatif bir yaklaşım sağlayabileceğini göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Cancer has remained a factor of mortality worldwide for more than half a century. Among many others, breast cancer is the most important cause of death in women. A particular subtype known as triple negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive and has the worst clinical prognosis. The absence of estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR) and low expression of human epidermal growth factor receptors (HER2) allows TNBC to avoid hormonal therapy, forcing the search for other anti-cancer therapy approaches. Since cancer patients do not die directly from primary malignant tumors, but from metastasis, which is often accompanied by cancer resistance, efforts need to be directed specifically at combating the emergence of metastatic disease. In part, the development of metastases is promoted by so-called cancer stem cells (CSCs) and - a subset of cells living in the tumor with a specific microenvironment, which eventually allows such cells to develop progenitors and colonize in distal organs giving metastases. CSCs are slow dividing and therefore resistant to chemotherapy cells, which often leads to tumor recurrence. In addition, a regular course of chemo- or radiotherapy can select a specific population of cancer resistant cells (CRC) that contribute as much to chemoresistance as CSCs. As shown by various studies, drug-resistant cancer cells exhibit higher levels of mitochondrial respiration than sensitive cancer cells, which is often fueled by ATP from mitochondria-driven oxidative phosphorylation (OXPHOS). Recently, it was suggested that OXPHOS inhibitors may resensitize chemoresistant cells to anticancer therapy. Taking into account the endosymbiotic origin of mitochondria from alphaproteobacteria, we attempted to select antibiotics as chemotherapeutic agents that could inhibit OXPHOS in chemoresistant cells. As a model, we used to cisplatin- resistant TNBC cells. Such cells were found to be OXPHOS-dependent an showed higher oxygen consumption rate, higher doubling time, overexpression of stemness markers and higher metastatic potential compared to sensitive counterparts. After analyzing more than 50 antibiotics, two promising drugs (Amoxicillin and Fosmidomycin soidum salt) with higher toxic effects on chemoresistant cancer cells were selected. Those drugs showed suppression of OXPHOS, decrease in metastatic potential and increase in the autophagy in resistant cells. Overall, our results suggest that some bactericidal antibiotics with proven activity against mitochondria may provide an alternative approach to treat patients with chemoresistant tumors.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    342101

    Akut lenfoblastik lösemi hücre hattında FoxM1 gen ekspresyon seviyesinin belirlenmesi ve FoxM1'in deksametazon ve FoxM1 inhibitörü siomisin A kullanılarak hedeflenmesi

    Determination of FoxM1 gene expresssion level in acute lymphoblastic leukemia cell line and targeting FoxM1 by deksametazon and FoxM1 inhibitor Siomycin A

    ÖZLEM TÜFEKÇİ

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLARSU İRKEN

  2. Tez No

    475073

    Heparin coated and 2-deoxy-D-glucose conjugated iron oxide nanoparticles for biologic applications

    Biyolojik uygulamalar için heparin kaplı 2-deoksi-D-glukoz bağlı demir oksit nanoparçacıklar

    YELİZ AKPINAR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    KimyaOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MÜRVET VOLKAN

    PROF. DR. NÜLÜFER TÜLÜN GÜRAY

  3. Tez No

    725738

    Koenzim Q10 nefropatisinde koenzim Q10 içerikli nanoterapötiklerin tedavi etkinliğinin araştırılması ve in vitro modelde mitokondriyal fonksiyonlarının karşılaştırılması

    Investigation of treatment efficacy of coenzyme Q10 containing nanotherapeutics in coenzyme Q10 nephropathy and comparison of mitochondrial functions in in vitro model

    HAMİDE SENA ÖZBAY

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyokimyaHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SAMİYE YABANOĞLU ÇİFTÇİ

  4. Tez No

    616946

    Development of mitochondria targeted gold nanorods

    Mitokondri hedefli altın nanoçubukların geliştirilmesi

    HANDE UÇAK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Kimyaİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERDAR ÖZÇELİK

  5. Tez No

    435848

    A genetic approach to reveal determinants of mitochondrial tail-anchored protein targeting

    Tail-anchored proteinlerinin mitokondriye yönlendirilmelerini sağlayan etkenleri ortaya cıkarabilecek bir genetik yöntem

    ABDURRAHMAN KESKİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. CORY DAVID DUNN

Geri Dön