Characterization of a novel heterozygous NFkB2 variant in a multiplex family with common variable immune deficiency
Yaygın değişken immün yetmezliği olan multipleks bir ailede yeni bir heterozigot NFkB2 varyantının karakterizasyonu
- Tez No: 898631
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN BELKAYA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Genetik, Moleküler Tıp, Allergy and Immunology, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 110
Özet
Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY), düşük serum immunoglobulin seviyeleri (IgG ve IgA ve/veya IgM) ve tekrarlayan enfeksiyonlara, otoimmün ve malign hastalıklara karşı artan duyarlılık ile karakterize edilen karmaşık bir primer immün yetmezliktir. Geniş klinik karakterizasyona rağmen, YDİY'nin altında yatan genetik nedenler birçok durumda belirsiz kalmakta ve bu durum hem tanıyı hem de tedaviyi zorlaştırmaktadır. Çalışmamızda, hem baba hem de iki oğlunun YDİY'den etkilendiği multipleks bir ailede detaylı bir genetik araştırma gerçekleştirdik. Bu ailedeki YDİY'nin doğuştan gelen monogenik kusurlarını bulmak amacıyla hastalıktan etkilenen iki aile üyesinde tüm ekzom dizilime yaptık. Tüm hastalarda bulunan ancak sağlıklı annede bulunmayan, otozomal dominant kalıtım moduna ve tam penetransa uygun olarak NF-κB2 proteinini kodlayan NFKB2 geninde yeni bir heterozigot yanlış anlamlı varyant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) keşfettik. Bu varyantın NF-κB2'nin ifadesi ve fonksiyonu üzerinde etkisini karakterize etmek için, aşırı ifade sistemleri ve hastaların hücrelerini kullanarak çeşitli biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalar gerçekleştirdik. p.Y868N varyantının, p100'den aktif p52'nin oluşumunu engellediğini ve bu nedenle p100 birikimine yol açtığını gösterdik. Bu birikim, IκBδ'nin inhibe edici aktivitesinde fonksiyon kazancı ve p52'nin transkripsiyonel aktivitesinde fonksiyon kaybı ile sonuçlandı. Bu sonuçlar, NFKB2 mutasyonu ile hastalardaki YDİY arasında nedensel bir bağlantı olduğunu öne sürdü. Bulgularımız, YDİY'nin genetik spektrumunu daha da genişletmekte ve tüm ekzom dizilime gibi yeni nesil dizileme teknolojilerinin YDİY'li hastaların tanısal değerlendirilmesine dahil edilmesinin önemini vurgulamaktadır. YDİY'nin genetik olarak incelenmesi, sadece insanlarda hastalığın patogenezini anlamamızı geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda etkilenen ailelerde genetik test ve danışmanlık sağlamaya yardımcı olur ve daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini destekler, nihayetinde hastalık sonuçlarını iyileştirir.
Özet (Çeviri)
Common variable immune deficiency (CVID) is a complex primary immunodeficiency characterized by low levels of serum immunoglobulins (IgG, and IgA and/or IgM) and higher vulnerability to recurrent infections, autoimmunity, and malignancies. Despite extensive clinical characterization, the underlying genetic causes of CVID remain elusive in many cases, complicating both diagnosis and treatment. In our study, we conducted a detailed genetic investigation of a multiplex family, in which both father and his two sons were affected by CVID. To identify inborn monogenic defects underlying CVID in this family, we performed whole exome sequencing (WES) on two affected members. We discovered a novel missense heterozygous variant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) in NFKB2, encoding NF-κB2 protein, present in all patients but absent in the healthy mother, consistent with an autosomal dominant mode of inheritance with complete penetrance. To characterize the impact of this variant on the expression and function NF-κB2, we conducted various biochemical and functional studies using overexpression systems and patients' cells. We showed that the p.Y868N variant impairs the generation of active p52 from p100, thereby culminating in p100 accumulation. This accumulation leads to a gain-of-function (GOF) in inhibitory activity of IκBδ and a loss-of-function (LOF) in transcriptional activity of p52. These results suggested a causative link between the NFKB2 mutation and CVID in the patients. Our findings further expand the genetic spectrum of CVID and emphasize the importance of incorporating next generation sequencing technologies, such as WES, in the diagnostic evaluation of patients with CVID. Genetic dissection of CVID not only enhances our current understanding of its pathogenesis in humans, but also provides genetic testing and counselling in affected families and supports the development of more personalized therapeutic approaches, ultimately improving disease outcomes.
Benzer Tezler
- Identification and characterization of a new mosquitocidal Bacillus sphaericus and its toxin proteins
Sivrisinek öldürücü yeni bir suş olan Bacillus sphaericus ve toksin proteinlerinin tanımlanması ve karakterizasyonu
FATİH ÇAKAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
BiyoteknolojiYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN
- Çinko katkılı antibakteriyel özellikte hidroksiapatit üretimi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of zinc-doped antibacterial hydroxyapatite
SÜLEYMAN ÇINAR ÇAĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
Makine MühendisliğiMersin ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ÖNDER ALBAYRAK
- Fokal solid karaciğer lezyonlarını değerlendirmede ultrason eşliğinde subkostal ölçüm tekniği ile shearwave elastografinin rolü
Role of the shearwave elastography with subcostal technic by guiding ultrasound in order to evaluation of focal liver lesions
OZAN BABAOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Radyoloji ve Nükleer TıpNecmettin Erbakan ÜniversitesiRadyodiagnostik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SUAT KESKİN
- Investigation of NO2 and SO2 adsorption/desorption properties of advanced ternary and quaternary mixed oxides for denox catalysis
SO2 ve NO2 moleküllerinin denox katalızörü olarak kullanılan üçlü ve dörtlü karmaşık oksit yapılar üzerindeki emilim ve salınım özelliklerinin incelenmesi
ZAFER SAY
Doktora
İngilizce
2015
Kimyaİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMRAH ÖZENSOY
- Characterization and antimicrobial properties of multiple layer silk fibroin/hyaluronic acid film on cocrmo alloy
Cocrmo alaşımında çoklu tabakalı ipek fibroin/hyaluronik asit filminin karakterizasyonu ve antimikrobiyal özellikleri
PINAR ARPAÇAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
KimyaGediz ÜniversitesiNanoteknoloji ve İleri Malzemeler Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. UĞUR TÜRKAN
PROF. DR. OĞUZ BAYRAKTAR