Characterization of a novel heterozygous NFkB2 variant in a multiplex family with common variable immune deficiency
Yaygın değişken immün yetmezliği olan multipleks bir ailede yeni bir heterozigot NFkB2 varyantının karakterizasyonu
- Tez No: 898631
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN BELKAYA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Genetik, Moleküler Tıp, Allergy and Immunology, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 110
Özet
Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY), düşük serum immunoglobulin seviyeleri (IgG ve IgA ve/veya IgM) ve tekrarlayan enfeksiyonlara, otoimmün ve malign hastalıklara karşı artan duyarlılık ile karakterize edilen karmaşık bir primer immün yetmezliktir. Geniş klinik karakterizasyona rağmen, YDİY'nin altında yatan genetik nedenler birçok durumda belirsiz kalmakta ve bu durum hem tanıyı hem de tedaviyi zorlaştırmaktadır. Çalışmamızda, hem baba hem de iki oğlunun YDİY'den etkilendiği multipleks bir ailede detaylı bir genetik araştırma gerçekleştirdik. Bu ailedeki YDİY'nin doğuştan gelen monogenik kusurlarını bulmak amacıyla hastalıktan etkilenen iki aile üyesinde tüm ekzom dizilime yaptık. Tüm hastalarda bulunan ancak sağlıklı annede bulunmayan, otozomal dominant kalıtım moduna ve tam penetransa uygun olarak NF-κB2 proteinini kodlayan NFKB2 geninde yeni bir heterozigot yanlış anlamlı varyant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) keşfettik. Bu varyantın NF-κB2'nin ifadesi ve fonksiyonu üzerinde etkisini karakterize etmek için, aşırı ifade sistemleri ve hastaların hücrelerini kullanarak çeşitli biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalar gerçekleştirdik. p.Y868N varyantının, p100'den aktif p52'nin oluşumunu engellediğini ve bu nedenle p100 birikimine yol açtığını gösterdik. Bu birikim, IκBδ'nin inhibe edici aktivitesinde fonksiyon kazancı ve p52'nin transkripsiyonel aktivitesinde fonksiyon kaybı ile sonuçlandı. Bu sonuçlar, NFKB2 mutasyonu ile hastalardaki YDİY arasında nedensel bir bağlantı olduğunu öne sürdü. Bulgularımız, YDİY'nin genetik spektrumunu daha da genişletmekte ve tüm ekzom dizilime gibi yeni nesil dizileme teknolojilerinin YDİY'li hastaların tanısal değerlendirilmesine dahil edilmesinin önemini vurgulamaktadır. YDİY'nin genetik olarak incelenmesi, sadece insanlarda hastalığın patogenezini anlamamızı geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda etkilenen ailelerde genetik test ve danışmanlık sağlamaya yardımcı olur ve daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini destekler, nihayetinde hastalık sonuçlarını iyileştirir.
Özet (Çeviri)
Common variable immune deficiency (CVID) is a complex primary immunodeficiency characterized by low levels of serum immunoglobulins (IgG, and IgA and/or IgM) and higher vulnerability to recurrent infections, autoimmunity, and malignancies. Despite extensive clinical characterization, the underlying genetic causes of CVID remain elusive in many cases, complicating both diagnosis and treatment. In our study, we conducted a detailed genetic investigation of a multiplex family, in which both father and his two sons were affected by CVID. To identify inborn monogenic defects underlying CVID in this family, we performed whole exome sequencing (WES) on two affected members. We discovered a novel missense heterozygous variant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) in NFKB2, encoding NF-κB2 protein, present in all patients but absent in the healthy mother, consistent with an autosomal dominant mode of inheritance with complete penetrance. To characterize the impact of this variant on the expression and function NF-κB2, we conducted various biochemical and functional studies using overexpression systems and patients' cells. We showed that the p.Y868N variant impairs the generation of active p52 from p100, thereby culminating in p100 accumulation. This accumulation leads to a gain-of-function (GOF) in inhibitory activity of IκBδ and a loss-of-function (LOF) in transcriptional activity of p52. These results suggested a causative link between the NFKB2 mutation and CVID in the patients. Our findings further expand the genetic spectrum of CVID and emphasize the importance of incorporating next generation sequencing technologies, such as WES, in the diagnostic evaluation of patients with CVID. Genetic dissection of CVID not only enhances our current understanding of its pathogenesis in humans, but also provides genetic testing and counselling in affected families and supports the development of more personalized therapeutic approaches, ultimately improving disease outcomes.
Benzer Tezler
- Functional characterization of snurportin-1 C-terminal domain in the context of a novel muscular dystrophy
Yeni bir musküler distrofi bağlaminda snurportin-1 C-terminal bölgesinin i̇şlevsel karakterizasyonu
BURAK SARIBAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NATHALIE SONIA ESCANDE BEILLARD
- Metagenomik yaklaşımla elde edilen endoglukanaz enziminin rekombinant ekspresyonu ve karakterizasyonu
Recombinant expression and characterization of a novel endoglucanase enzyme obtained by metagenomics approach
FURKAN ABDULLAH ÇALIŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ EMEL ORDU
DR. GÜNSELİ KURT GÜR
- Characterization of inherited IRAK-4 deficiency in a patient with acute HHV-6 encephalitis
Akut hHHV-6 ensefaliti görülen bir hastada kalıtsal IRAK-4 eksikliğinin karakterizasyonu
ZEYNEP GÜNEŞ TEPE DEMİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN BELKAYA
- Identification, isolation and characterization of selected secondary metabolite biosynthetic pathways from entomopathogenic bacteria
Entomopatojenik bakterilerden seçilmiş sekonder metabolitlerin izolasyonu karakterizasyonu ve biyosentetik yolaklarının tanımlanması
FUNDA ÜLGEN GÖKDUMAN
Doktora
İngilizce
2024
BiyolojiErciyes ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMİH YILMAZ
PROF. DR. HELGE B. BODE
- Development of a novel exo-polygalacturonase for agricultural applications
Tarımsal uygulamalar için yeni bir ekzo-poligalakturonaz geliştirilmesi
ERSİN KARATAŞ
Doktora
İngilizce
2021
BiyokimyaGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BARIŞ BİNAY