Characterization of a novel heterozygous NFkB2 variant in a multiplex family with common variable immune deficiency
Yaygın değişken immün yetmezliği olan multipleks bir ailede yeni bir heterozigot NFkB2 varyantının karakterizasyonu
- Tez No: 898631
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN BELKAYA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Allerji ve İmmünoloji, Genetics, Molecular Medicine, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY), düşük serum immunoglobulin seviyeleri (IgG ve IgA ve/veya IgM) ve tekrarlayan enfeksiyonlara, otoimmün ve malign hastalıklara karşı artan duyarlılık ile karakterize edilen karmaşık bir primer immün yetmezliktir. Geniş klinik karakterizasyona rağmen, YDİY'nin altında yatan genetik nedenler birçok durumda belirsiz kalmakta ve bu durum hem tanıyı hem de tedaviyi zorlaştırmaktadır. Çalışmamızda, hem baba hem de iki oğlunun YDİY'den etkilendiği multipleks bir ailede detaylı bir genetik araştırma gerçekleştirdik. Bu ailedeki YDİY'nin doğuştan gelen monogenik kusurlarını bulmak amacıyla hastalıktan etkilenen iki aile üyesinde tüm ekzom dizilime yaptık. Tüm hastalarda bulunan ancak sağlıklı annede bulunmayan, otozomal dominant kalıtım moduna ve tam penetransa uygun olarak NF-κB2 proteinini kodlayan NFKB2 geninde yeni bir heterozigot yanlış anlamlı varyant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) keşfettik. Bu varyantın NF-κB2'nin ifadesi ve fonksiyonu üzerinde etkisini karakterize etmek için, aşırı ifade sistemleri ve hastaların hücrelerini kullanarak çeşitli biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalar gerçekleştirdik. p.Y868N varyantının, p100'den aktif p52'nin oluşumunu engellediğini ve bu nedenle p100 birikimine yol açtığını gösterdik. Bu birikim, IκBδ'nin inhibe edici aktivitesinde fonksiyon kazancı ve p52'nin transkripsiyonel aktivitesinde fonksiyon kaybı ile sonuçlandı. Bu sonuçlar, NFKB2 mutasyonu ile hastalardaki YDİY arasında nedensel bir bağlantı olduğunu öne sürdü. Bulgularımız, YDİY'nin genetik spektrumunu daha da genişletmekte ve tüm ekzom dizilime gibi yeni nesil dizileme teknolojilerinin YDİY'li hastaların tanısal değerlendirilmesine dahil edilmesinin önemini vurgulamaktadır. YDİY'nin genetik olarak incelenmesi, sadece insanlarda hastalığın patogenezini anlamamızı geliştirmekle kalmaz, aynı zamanda etkilenen ailelerde genetik test ve danışmanlık sağlamaya yardımcı olur ve daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini destekler, nihayetinde hastalık sonuçlarını iyileştirir.
Özet (Çeviri)
Common variable immune deficiency (CVID) is a complex primary immunodeficiency characterized by low levels of serum immunoglobulins (IgG, and IgA and/or IgM) and higher vulnerability to recurrent infections, autoimmunity, and malignancies. Despite extensive clinical characterization, the underlying genetic causes of CVID remain elusive in many cases, complicating both diagnosis and treatment. In our study, we conducted a detailed genetic investigation of a multiplex family, in which both father and his two sons were affected by CVID. To identify inborn monogenic defects underlying CVID in this family, we performed whole exome sequencing (WES) on two affected members. We discovered a novel missense heterozygous variant (NM_001322934.2:c.2602T>A:p.Y868N) in NFKB2, encoding NF-κB2 protein, present in all patients but absent in the healthy mother, consistent with an autosomal dominant mode of inheritance with complete penetrance. To characterize the impact of this variant on the expression and function NF-κB2, we conducted various biochemical and functional studies using overexpression systems and patients' cells. We showed that the p.Y868N variant impairs the generation of active p52 from p100, thereby culminating in p100 accumulation. This accumulation leads to a gain-of-function (GOF) in inhibitory activity of IκBδ and a loss-of-function (LOF) in transcriptional activity of p52. These results suggested a causative link between the NFKB2 mutation and CVID in the patients. Our findings further expand the genetic spectrum of CVID and emphasize the importance of incorporating next generation sequencing technologies, such as WES, in the diagnostic evaluation of patients with CVID. Genetic dissection of CVID not only enhances our current understanding of its pathogenesis in humans, but also provides genetic testing and counselling in affected families and supports the development of more personalized therapeutic approaches, ultimately improving disease outcomes.
Benzer Tezler
- Functional characterization of Snurportin-1 C-terminal domain in the context of a novel muscular dystrophy
Yeni bir musküler distrofi bağlamında Snurportin-1 C-terminal bölgesinin işlevsel karakterizasyonu
BURAK SARIBAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NATHALIE SONIA ESCANDE BEILLARD
- Çocuklarda hiperimmünglobulin d sendromunun (Mevalonat kinaz eksikliği) retrospektif değerlendirme ile klinik karakterizasyonu, genetik tanısı ve bireysel tedavi hedefi
Clinical characterization of hyperimunglobulin d syndrome (Mevalonate kinase deficiency) in children by retrospective assessment, genetic diagnosis and objective of individual treatment
GAMZE TOKGÖZ ERDİŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AFİG BERDELİ
- Türkiye'de mitokondriyal aminoaçil tRNA sentetaz hastalıklarının klinik ve genomik özelliklerinin değerlendirilmesi
Clinical and genomic characterization of mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetase disorders in Türkiye
ÖZLEM YAYICI KÖKEN
Doktora
Türkçe
2026
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ESRA MANGUOĞLU
- Yeni bir rekombinant fungal kitinazın heterolog ekspresyonu ve biyokimyasal karakterizasyonu
Heterologous expression and biochemical characterization of a novel recombinant fungal chitinase
ABDULSAMET ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜNSELİ KURT GÜR
- Heterologous expression of novel L-alanine dehydrogenases and generation of mutants for the synthesis of unnatural amino acids
Yeni L-alanin dehidrogenazlarin heterolog ekspresyonu ve doğal olmayan amino asitlerin sentezi için mutantlarin elde edilmesi
ĞARİP DEMİR
Doktora
İngilizce
2025
BiyoteknolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BARIŞ BİNAY