NöroAIDS tedavisinde antiretroviral yüklü lipit partiküler formülasyonların geliştirilmesi ın vitro ve ın vivo değerlendirilmesi
Development and in vitro/in vivo evaluation of antiretroviral-loaded lipid particle formulations for neuroAIDS treatment
- Tez No: 898887
- Danışmanlar: PROF. DR. HATİCE YEŞİM KARASULU, PROF. DR. ZEYNEP ŞENYİĞİT
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Teknolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 288
Özet
HIV/AIDS, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) tarafından tetiklenen ve bağışıklık sisteminin zayıflamasına yol açan bir hastalıktır. HIV virüsü, vücudun savunma mekanizmasında kritik rol oynayan hücreleri yok eder ve bu da bağışıklık sisteminin baskılanmasına sebep olur. Bu bağışıklık sistemi zayıflığı, ağır enfeksiyonlar ve hatta kanser gibi ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. AIDS, İngilizce'de“Acquired Immune Deficiency Syndrome”(Kazanılmış Bağışıklık Yetmezliği Sendromu) olarak adlandırılır ve genellikle HIV/AIDS olarak da kısaltılır. HIV, enfeksiyonun erken evresinde merkezi sinir sistemini işgal eder. NöroAIDS; MSS'de yetersiz antiretroviral (ARV) ilaç konsantrasyonu sonucu olarak ortaya çıkar ve uzun süre seropozitif olan (kanında HIV virüsü bulunan) hastalar arasında önemli bir sorundur. Lamivudin; 2001 yılında HIV tedavisi için oral yoldan kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmış nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI) kategorisinden bir ARV ilaçtır. Lamivudin AIDS tedavisinde sıklıkla tercih edilen etken maddedir. Ancak AIDS tedavisinde kullanılan ARV ilaçlar kan beyin bariyerini (KBB) geçemezler ya da sınırlı geçebilirler. Bu nedenle beyindeki virüsler üzerinde etkileri oldukça azdır. Ayrıca, antiretroviral ilaçlar ilk geçiş etkisi ve kısa yarılanma ömürleri nedeniyle düşük biyoyararlanım gösterirler. NöroAIDS tedavisinde oral yoldan kullanılan ilaçların KBB'yi geçememesi ve buradaki virüsleri baskılayamaması nedeniyle son yıllarda intranazal uygulamalar giderek daha fazla dikkat çekmeye başlamıştır. İntranazal uygulama; ilk geçiş etkisinin olmaması, hızlı absorpsiyonu, yüksek biyoyararlanımı, düşük enzimatik aktivitesi, mukozanın yüksek geçirgenliği, oral uygulamaya göre daha düşük dozda etkinliğinin olması, buna bağlı olarak doz aşımı riskinin daha az olması, hasta uyuncunun yüksek olması ve hızlı tedavi edici etkisi nedeniyle diğer uygulama yollarına göre üstünlük sağlamaktadır. Bu avantajlarının yanı sıra intranazal uygulama KBB'yi geçmek ve beyinde yeterli miktarda ilaç konsantrasyonunu sağlayabilmek için de önemli bir yol olmaktadır. Bu tez çalışmasında, nöroAIDS tedavisinde kullanılmak üzere, Lamivudin etken maddesini içeren ve intranazal yolla uygulanabilen nano taşıyıcılı bir formülasyon geliştirilmiş ve bu formülasyonun etkinliğinin in vitro, ex vivo ve hayvan modelleriyle in vivo olarak gösterilmesi hedeflenmiştir. Seçilen Lamivudin etken maddesinin piyasada ARV ilaç olarak kullanılan oral formu mevcuttur ancak intranazal kullanılan formülasyonu bulunmamaktadır. Çalışmamızda ilk olarak Lamivudin etken maddesi içeren lipit kaplı nanopartiküler sistemler hazırlanmış ve karakterizasyon çalışmaları tamamlanmıştır. Bir sonraki adımda lipit kaplı nanopartiküller, in situ jel içerisinde dağıtılarak intranazal uygulanmak üzere yarı katı formülasyonları hazırlanmıştır. Hücre kültürü çalışmaları ile formülasyonun permeabilitesi ve in vitro etkinliği belirlenmiştir. Son olarak, geliştirilen formülasyonun etkinliği, sıçanlarda in vivo olarak gösterilmiştir. Anahtar Kelimeler; NöroAIDS, Lamivudin, Lipit Kaplı Partikül, In situ jel, Beyne Hedefleme, İntranazal
Özet (Çeviri)
HIV/AIDS is a disease triggered by the human immunodeficiency virus (HIV), leading to the weakening of the immune system. The HIV virus destroys critical cells involved in the body's defense mechanisms, resulting in the suppression of the immune system. This immune system weakness can lead to severe infections and even cancer. AIDS is referred to in English as“Acquired Immune Deficiency Syndrome”and is commonly abbreviated as HIV/AIDS. During the early stages of infection, HIV infiltrates the central nervous system (CNS). NeuroAIDS emerges due to insufficient concentrations of antiretroviral (ARV) drugs within the CNS, posing a significant problem for individuals who are seropositive (having HIV virus in their blood) for extended periods. Lamivudine, categorized as a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), was approved by the FDA in 2001 for oral use in HIV treatment. It is a frequently preferred active substance in AIDS treatment. However, ARV drugs employed in AIDS treatment often cannot cross the blood-brain barrier (BBB) or have limited passage, thus exerting minimal effects on viruses within the brain. Additionally, due to their initial transit effect and short half-lives, antiretroviral drugs display low bioavailability. In recent years, intranasal applications have gained attention for NeuroAIDS treatment due to the limitations of oral ARV drugs in crossing the BBB and suppressing brain viruses. Intranasal administration offers superiority through factors such as lack of initial transit effect, rapid absorption, high bioavailability, low enzymatic activity, high mucosal permeability, lower required effective doses, reduced risk of overdose, patient compliance, and rapid therapeutic effects compared to other administration routes. Apart from these advantages, intranasal administration represents a crucial approach for crossing the BBB and achieving adequate drug concentrations within the brain. In this thesis project, a nano-carrier-based formulation containing the active ingredient Lamivudine was developed for intranasal application, aiming to treat NeuroAIDS. The effectiveness of this formulation was targeted to be demonstrated through in vitro, ex vivo, and in vivo studies using animal models. While the active ingredient Lamivudine is available in the market as an oral ARV drug, there is no formulation for intranasal use. In our study, lipid-coated nanoparticulate systems containing Lamivudine were first prepared, and characterization studies were completed. Subsequently, these lipid-coated nanoparticles were distributed within an in situ gel to formulate semi-solid preparations for intranasal administration. Cell culture studies were conducted to determine the permeability and in vitro effectiveness of the formulation. Finally, the efficacy of the developed formulation was demonstrated in vivo using rats. Keywords; NeuroAIDS, Lamivudine, Lipid-Coated Particle, In situ Gel, Brain Targeting, Intranasal