Genome-scale metabolic characterization of Alzheimer's disease brain with multi-omics data analysis
Multi-omik veri analizi ile Alzheimer hastalığı olan beyinin genom ölçekli metabolik karakterizasyonu
- Tez No: 907458
- Danışmanlar: PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoistatistik, Biyomühendislik, Biostatistics, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoinformatik Sistemler Biyolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 164
Özet
Alzheimer Hastalığı (AH) bunamanın en bilinen türü olup; bilişsel gerileme ve hafıza kaybına neden olan ve ilerleyen aşamalarında kişinin günlük hayatını ciddi düzeyde olumsuz etkileyen nörodejeneratif bir hastalıktır. AH, tüm dünyada yaşlı nüfusun artmasıyla birlikte, giderek artan önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Alzheimer hastaları için halihazırda uygulanan tedavi yöntemleri ve kullanılan ilaçlar hastalığın ilerleyişini durduramamaktadır. Bu tedaviler hastalığın semptomlarını azaltmaya ve hastaların yaşam kalitelerini arttırmaya yöneliktir. Bu nedenle, hastalığın moleküler mekanizmalarının ve metabolik anormalliklerinin anlaşılması oldukça önemlidir. Omik verileri ve genom ölçekli metabolik ağ modellerinin sistem biyolojisi yaklaşımıyla hesaplamalı analizleri, hastalıkların moleküler mekanizmalarının ve metabolik bozukluklarının anlaşılmasında çok önemli role sahiptir. Bu tez çalışmasında, transkriptom verilerinin genom ölçekli metabolik ağ modellere haritalanması sonucunda; kişiye özel metabolik ağlar üzerinden AH'nin moleküler mekanizmaları detaylı bir şekilde araştırılmıştır. Bu doğrultuda, Alzheimer hastalarının beyinlerindeki metabolik değişikliklerin anlaşılması için gen ekspresyon profilleri ve metabolit seviyeleri farklı bakış açılarıyla analiz edilmiştir. İlk olarak, nöron ve astrosit hücreleri ve bu iki hücre tipinin birbiriyle etkileşimini gösteren tepkimeleri içeren insan beynine özgü bir metabolik ağ modeli, sağlıklı ve hasta bireylerde metabolik tepkime hızlarını tahmin etmek için kullanıldı. Bu sayede dört farklı beyin bölgesi için (hipokampus, entorinal korteks, arka singulat ve birincil görme korteksi), hastalıktaki metabolik değişikliklerin hücre tipine özgü karakterizasyonu gerçekleştirildi. İkinci olarak, beyin bölgesine özgü metabolik bozulmalar, kapsamlı bir genom ölçekli metabolik ağ modeli ile analiz edildi. Dört farklı beyin bölgesi için etkilenen metabolik tepkimeler ve yolaklar detaylı olarak araştırıldı ve AH'de en çok etkilenen bölgeler olarak bilinen entorinal korteks ve hipokampustaki metabolik bozulmalar detaylıca incelendi. Ardından, Alzheimer hastaları için daha önce yapılan bir çalışmada sunulan moleküler alt tipler önceki bölümlere benzer bakış açısıyla analiz edilerek alt tipe özel veya alt tiplerde ortak olarak etkilenen metabolik yolaklar tespit edildi. Çalışmanın bu bölümü, AH alt tiplerine özel aday biyobelirteçler ve ilaç hedeflerini belirleme konusunda yol göstericidir. Bir sonraki bölümde, AH tanısında kullanılan iki tanı stratejisi (klinik tanı ve nöropatolojik tanı) moleküler düzeyde karşılaştırıldı ve bireylerin nöropatolojik tanıya dayalı gruplandırılmasının AH ile ilişkili moleküler değişiklikleri daha iyi yansıttığı gösterildi. Ayrıca, asemptomatik ve semptomatik Alzheimer hastalarının, kişiye özel genom-ölçekli metabolik ağ modelleri üretilerek iki grup arasındaki moleküler değişiklikler belirlendi. İki hasta grubu arasında etkilenen genler/metabolitler/yolakların hafıza kaybı ve bilişsel gerilemeyle ilişkili olduğu gösterildi. Son olarak, kişiye özel metabolik ağ modellerinin üretilmesinde kullanılan RNA-dizileme verilerinin normalizasyon adımının, üretilen modellere etkisi ilk defa bu çalışma ile ele alındı. Sonuç olarak, bu tez çalışması ile elde edilen bulgular AH'nin metabolik karakterizasyonu konusunda literatüre yenilikçi yönleriyle katkı sunacaktır.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD), the most common type of dementia, causes cognitive decline and memory loss. It is a major public health challenge all over the world. Currently available treatment strategies for AD cannot prevent disease progression and they focus on managing symptoms and improving patients' life quality. Thus, a deeper understanding of molecular mechanisms and metabolic abnormalities in AD is still an essential need. Computational analyses based on system biology approaches can provide a comprehensive insight into disease metabolism. In this regard, omics data and genome-scale metabolic network models are powerful platforms that facilitate understanding of molecular mechanisms and metabolic abnormalities in the disease progression. This thesis study aims to analyze gene expression profiles and metabolite levels to investigate metabolic changes in the brain of AD patients. Reconstructed personalized metabolic models were compared statistically across different brain regions, cell types, AD subtypes, and a specific group in AD patients (asymptomatic AD, AsymAD patients) to identify key metabolic pathways, potential biomarkers and drug targets. Firstly, a brain-specific metabolic network model having neuron and astrocyte cells-specific reactions was used to predict metabolic reaction rates for four brain regions. Cell type-specific contributions to metabolic changes in the disease were evaluated. Secondly, brain region-specific metabolic disruptions were analyzed with a comprehensive genome-scale metabolic model. Affected metabolic reactions and pathways for brain regions mostly affected in AD, entorhinal cortex, and hippocampus, were investigated in detail. Thirdly, previously identified molecular subtypes of AD patients were evaluated with a similar perspective to find commonly and uniquely perturbed metabolic pathways across the subtypes. The results provide insights into identifying novel candidates for biomarkers and drug targets in AD subtypes. Then, the impact of diagnosis strategies (clinical diagnosis vs. neuropathological diagnosis) on the analysis of AD was investigated based on omics data and computational approaches, and it was shown that neuropathological diagnosis-based grouping of individuals better reflects molecular changes in AD progression. Moreover, a comparison of asymptomatic AD with symptomatic AD patients revealed the preliminary metabolic differences between the two patient groups that can be associated with memory loss and cognitive decline. Finally, a critical issue, selecting a normalization method for RNA-sequencing (RNA-seq) data for the reconstruction of personalized metabolic network models was addressed for the first time in the literature. The findings from this thesis study will contribute to the literature on metabolic characterization of AD in unique aspects.
Benzer Tezler
- Construction and analysis of tissue/disease specific protein-protein interaction networks by integrating large scale transcriptome data with genome scale protein-protein interaction networks
Transkriptom ve genom ölçekli protein etkileşim ağlarının birleştirilmesi ile durum bazlı spesifik protein etkileşim ağlarının oluşturulması ve analizi
ARZU BURÇAK ŞENKAL
Doktora
İngilizce
2022
Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiTıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TOLGA CAN
- Quantitative analysis of relationships between fluxome and metabolome in Escherichia coli
Başlık çevirisi yok
HİLAL TAYMAZ NİKEREL
Doktora
İngilizce
2010
BiyoteknolojiTechnische Universiteit Delft (Delft University of Technology)PROF. DR. J. J. HEIJNEN
DR. W. M. VAN GULIK
- Secondary metabolites from marine derived actinobacteria and their bioactivities
Denizel kaynaklı aktinobakterilerin sekonder metabolitleri ve bunların biyoaktiviteleri
ÖZGE CAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERDAL BEDİR
- Biyodegradasyon ve pestisit etkinliği üzerine sinerjistik etki yaratabilen mikroorganizmaların tespiti ve moleküler karakterizasyonu
Detection and molecular characterization of microorganisms that are able to create synergistic effect on biodegradation and enhance the pesticide activity
GÜLPERİ KAYRAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
MikrobiyolojiMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMÜR BAYSAL
- Application of random mutagenesis to enhance lipid productivity in Chlorella vulgaris
Kardeşlik mutagenesisinin kardeenli lipit verimliliğini artırılması için uygulama
EHSAN SARAYLOO
Doktora
İngilizce
2017
BiyoteknolojiKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI