A robust approach for predicting mutation effects on transcription factor binding: Insights from mutational signatures in 560 breast cancer samples
Transkripsiyon faktörü bağlanması üzerindeki mutasyon etkilerini tahmin etmek için sağlam bir yaklaşım: 560 meme kanseri örneğindeki mutasyonel imzalarından çıkarımlar
- Tez No: 919685
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ BURÇAK OTLU SARITAŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biyoistatistik, Genetik, Biology, Biostatistics, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Enformatik Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoinformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Somatik mutasyonlar, özellikle kodlamayan bölgelerde, transkripsiyon faktörü (TF)-DNA etkileşimlerini bozarak gen düzenleyici ağları etkileyebilir ve kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Bu nedenle, bu mutasyonların düzenleyici etkileşimler üzerindeki etkilerini keşfetmek için kapsamlı bir analize ihtiyaç vardır. Bu çalışmada, bu somatik mutasyonların TF bağlanma afiniteleri üzerindeki etkisini değerlendiren bir in silico bir analiz hattı geliştirdik. Hesaplama çerçevemizde, 403 insan TF'si için yüksek verimli in vivo (ChIP-seq) ve in vitro protein bağlama mikroarray (PBM) verilerine dayalı olarak, k-mer tabanlı lineer regresyon modelleri oluşturduk. Bu modelleri, stokastik gradyan iniş (SGD) algoritması kullanarak eğittik. Geliştirdiğimiz öngörücü TF modellerini, 560 meme kanseri örneğinden oluşan büyük bir kohort çalışmasındaki somatik mutasyonlara uygulayarak TF bağlanma afinitelerindeki değişiklikleri nicel olarak tahmin ettik ve bu değişiklikleri bağlanma kazanımı (GOF) veya bağlanma kaybı (LOF) etkileri olarak sınıflandırdık. Ayrıca, farklı mutasyonel süreçlerin bıraktığı mutasyonel imzalar nedeniyle TF aile genelindeki eğilimlerdeki bozulmaları inceledik. Bu TF bağlanma değişiklikleri, meme kanserinde onkogenler ve tümör baskılayıcı genleri etkileyen potansiyel düzensizlikleri ilişkilendiren, Activity-By-Contact (ABC) modeli ile türetilmiş muhtemel enhancer-hedef gen haritalarıyla birleştirdik. Meme kanseri moleküler alt tiplerinde TF bozulmalarının farklı desenlerini keşfetmek için alt tipe özgü analizler de gerçekleştirdik. Son olarak, SigProfilerSimulator aracı kullanılarak 560 meme kanseri verisi 100 kez simüle ettik. Bu araç ile sonuçlarımızın istatistiksel önemini değerlendirdik. Sonuç olarak, oluşturduğumuz analiz hattı, kansere özgü genomlarda düzenleyici etkisi olabilecek somatik mutasyonları önceliklendirerek, kodlamayan mutasyonların kansere olan etkilerini anlamada önemli bir adım sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Somatic mutations, particularly in non-coding regions, can perturb transcription factor (TF)-DNA interactions, influencing gene regulatory networks and contributing to cancer development. Thus, they require further comprehensive analysis to explore their effect on this regulatory interplay. In this study, we developed an in silico pipeline that assesses the impact of these somatic mutations on TF-binding affinities. In our computational framework, we built k-mer-based linear regression models for 403 human TFs trained on high-throughput in vivo (ChIP-seq) and in vitro protein-binding microarray (PBM) datasets employing the stochastic gradient descent (SGD) algorithm. Applying our predictive TF models to somatic mutations of 560 breast cancer samples from a large cohort study, we quantitatively predicted changes in TF binding affinities, assigning them gain of function (GOF) or loss of function (LOF) effects. We further explored the perturbations of TF family-wide trends due to certain mutational signatures imprinted by distinct mutational processes. These TF binding changes were integrated with putative enhancer-target gene maps derived from the activity-by-contact (ABC) model, linking potential dysregulations affecting oncogenes and tumor suppressor genes in breast cancer. We also conducted subtype-specific analyses to explore distinct patterns of TF perturbations across breast cancer molecular subtypes. Finally, the 560 breast cancer datasets were simulated 100 times using the SigProfilerSimulator tool which constructs a tailored null hypothesis for statistical analysis of our observed patterns. Consequently, our pipeline can prioritize somatic mutations with potential regulatory effects in cancer genomics, advancing our understanding of non-coding mutations and their role in cancer genomics.
Benzer Tezler
- Ovulasyon indüksiyonu tedavisinde folliküler gelişimin ultrasonografik takibi
Başlık çevirisi yok
MERİH BAYRAM
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Kadın Hastalıkları ve DoğumGazi ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MÜLAZIM YILDIRIM
- Çimentonun sertleşmesi üzerinde kimyasal komponentlerin etkisi
Başlık çevirisi yok
NACİYE TÜRKEL
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CEBE
- Bazı esterlerin kinetik incelenmesi ve termodinamik parametrelerin belirlenmesi
Kinetic study and detesmination of thermodnamic parameters of some esters
İBRAHİM TAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CEBE
- İzmir'de bazı yolların kapatılarak yaya bölgeleri oluşturma da kent peyzajını geliştirme açısından yeniden planlanması üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
BAHAR TÜRKYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Şehircilik ve Bölge PlanlamaEge ÜniversitesiŞehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
- Atherosklerotik kalp hastalıklarında risk faktörleri
Risk factors in the coronary artery disease
MURAT SUHER