A robust approach for predicting mutation effects on transcription factor binding: Insights from mutational signatures in 560 breast cancer samples
Transkripsiyon faktörü bağlanması üzerindeki mutasyon etkilerini tahmin etmek için sağlam bir yaklaşım: 560 meme kanseri örneğindeki mutasyonel imzalarından çıkarımlar
- Tez No: 919685
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ BURÇAK OTLU SARITAŞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoistatistik, Biyoloji, Genetik, Biostatistics, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Enformatik Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoinformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 103
Özet
Somatik mutasyonlar, özellikle kodlamayan bölgelerde, transkripsiyon faktörü (TF)-DNA etkileşimlerini bozarak gen düzenleyici ağları etkileyebilir ve kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Bu nedenle, bu mutasyonların düzenleyici etkileşimler üzerindeki etkilerini keşfetmek için kapsamlı bir analize ihtiyaç vardır. Bu çalışmada, bu somatik mutasyonların TF bağlanma afiniteleri üzerindeki etkisini değerlendiren bir in silico bir analiz hattı geliştirdik. Hesaplama çerçevemizde, 403 insan TF'si için yüksek verimli in vivo (ChIP-seq) ve in vitro protein bağlama mikroarray (PBM) verilerine dayalı olarak, k-mer tabanlı lineer regresyon modelleri oluşturduk. Bu modelleri, stokastik gradyan iniş (SGD) algoritması kullanarak eğittik. Geliştirdiğimiz öngörücü TF modellerini, 560 meme kanseri örneğinden oluşan büyük bir kohort çalışmasındaki somatik mutasyonlara uygulayarak TF bağlanma afinitelerindeki değişiklikleri nicel olarak tahmin ettik ve bu değişiklikleri bağlanma kazanımı (GOF) veya bağlanma kaybı (LOF) etkileri olarak sınıflandırdık. Ayrıca, farklı mutasyonel süreçlerin bıraktığı mutasyonel imzalar nedeniyle TF aile genelindeki eğilimlerdeki bozulmaları inceledik. Bu TF bağlanma değişiklikleri, meme kanserinde onkogenler ve tümör baskılayıcı genleri etkileyen potansiyel düzensizlikleri ilişkilendiren, Activity-By-Contact (ABC) modeli ile türetilmiş muhtemel enhancer-hedef gen haritalarıyla birleştirdik. Meme kanseri moleküler alt tiplerinde TF bozulmalarının farklı desenlerini keşfetmek için alt tipe özgü analizler de gerçekleştirdik. Son olarak, SigProfilerSimulator aracı kullanılarak 560 meme kanseri verisi 100 kez simüle ettik. Bu araç ile sonuçlarımızın istatistiksel önemini değerlendirdik. Sonuç olarak, oluşturduğumuz analiz hattı, kansere özgü genomlarda düzenleyici etkisi olabilecek somatik mutasyonları önceliklendirerek, kodlamayan mutasyonların kansere olan etkilerini anlamada önemli bir adım sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Somatic mutations, particularly in non-coding regions, can perturb transcription factor (TF)-DNA interactions, influencing gene regulatory networks and contributing to cancer development. Thus, they require further comprehensive analysis to explore their effect on this regulatory interplay. In this study, we developed an in silico pipeline that assesses the impact of these somatic mutations on TF-binding affinities. In our computational framework, we built k-mer-based linear regression models for 403 human TFs trained on high-throughput in vivo (ChIP-seq) and in vitro protein-binding microarray (PBM) datasets employing the stochastic gradient descent (SGD) algorithm. Applying our predictive TF models to somatic mutations of 560 breast cancer samples from a large cohort study, we quantitatively predicted changes in TF binding affinities, assigning them gain of function (GOF) or loss of function (LOF) effects. We further explored the perturbations of TF family-wide trends due to certain mutational signatures imprinted by distinct mutational processes. These TF binding changes were integrated with putative enhancer-target gene maps derived from the activity-by-contact (ABC) model, linking potential dysregulations affecting oncogenes and tumor suppressor genes in breast cancer. We also conducted subtype-specific analyses to explore distinct patterns of TF perturbations across breast cancer molecular subtypes. Finally, the 560 breast cancer datasets were simulated 100 times using the SigProfilerSimulator tool which constructs a tailored null hypothesis for statistical analysis of our observed patterns. Consequently, our pipeline can prioritize somatic mutations with potential regulatory effects in cancer genomics, advancing our understanding of non-coding mutations and their role in cancer genomics.
Benzer Tezler
- Kriging interpolasyonu kullanan vekil modeller ile gemi kıç formunun viskoz direnç yönünden optimizasyonu
Aft form optimization of ships for minimum viscous resistance by using kriging metamodeling technique
HAYRİYE PEHLİVAN SOLAK
Doktora
Türkçe
2020
Gemi Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGemi İnşaatı ve Gemi Makineleri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMER GÖREN
- HCNG yakıtlı benzin motorunda fraktal yanma modeli ile simülasyon ve parametrik optimizasyon çalışması
Simulation and parametric optimization study with fractal combustion model in HCNG fuelled gasoline engine
EREN ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ALPER TOLGA ÇALIK
- Aircraft reliability prediction using bayesian networks that combine fault data and design specifications
Hata verisi ve tasarım değerlerini birleştiren bayes ağları ile hava aracı güvenilirlik tahmini
FARUK UMUT KÜÇÜKER
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BARBAROS YET
- Antenna design for breast cancer detection and machine learning approach for birth weight prediction
Meme kanseri tespiti için anten tasarımı ve doğum ağırlığı tahmini için makine öğrenmesi yaklaşımı
HALUK KIRKGÖZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiElektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR KURT
- Derin öğrenme algoritmaları kullanarak öğrenci akademik performansının erken tahmini
Early prediction of student academic performance using deep learning algorithms
AHMET KALA
Doktora
Türkçe
2025
Endüstri ve Endüstri MühendisliğiSakarya ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN TORKUL
DR. ÖĞR. ÜYESİ TUĞBA YILDIZ