Human organoid models for evaluating efficiency & safety of drug(s) and natural compounds
İlaçların ve doğal bileşiklerin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için insan organoid modelleri
- Tez No: 925847
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Gastroenteroloji, Onkoloji, Pharmaceutical Toxicology, Gastroenterology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Karaciğer, İPSC, PDCO, Hepatotoksisite, Meme Kanser, Liver, iPSC, PDCO, Hepatotoxicity, Breast Cancer
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 99
Özet
Amaç: Bu çalışma, iPSC türevi endodermal karaciğer organoidleri (eHEPO) ve hasta kaynaklı meme kanseri organoidleri (PDCO) modellerinin, ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) ve ilaç verimliliği değerlendirmesinde kullanılabilirliğini göstermeyi amaçlamaktadır. Yöntem: eHEPO, referans ilaç olarak APAP (Asetaminofen) ve doğal bir ürün olan Biochanin A (BCA) ile farklı biyolojik yanıtları (CYP3A4 aktivitesi, hücre canlılığı, gen ekspresyonu, mitokondriyal zar potansiyeli, albumin salınımı ve safra asidi taşıma aktivitesi) değerlendirmek için kullanılmıştır. Ardından, hasta türevi ER(-)/PR(-)/HER2+ meme kanseri organoid modeli, Biochanin A'nın (BCA) tek başına ve Paclitaxel/Trastuzumab ile kombinasyonu ile hücre canlılığı üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla kullanılmıştır. Bulgular: APAP, eHEPO modelinde ve 2D HepG2 hücre hattında olduğu gibi, doz bağımlı olarak hücre canlılığında azalma göstermiş, aynı zamanda CYP3A4 aktivitesini ve mitokondriyal zar potansiyelini önemli ölçüde etkilemiştir. Hipoksik koşullar ve diferansiyasyon ortamındaki deksametazon varlığı, eHEPO'daki CYP3A4 aktivitesini etkilemiştir. Ayrıca, BCA, ER(-)/PR(-)/HER2+ meme kanseri PDCO modellerinde hücre canlılığını azaltmıştır. Paclitaxel ve Trastuzumab ile kombinasyonu, sinerjik bir etki göstermiştir. Ayrıca, hem APAP hem de BCA, safra asidi taşıma aktivitesi üzerinde önemli etkiler göstermiştir. Sonuç: Bu çalışma, eHEPO ve hasta türevi meme kanseri organoidlerinin, ilaç kaynaklı toksisiteyi tahmin etme ve terapötik adayları geliştirme konusunda uygun ve daha fizyolojik olarak anlamlı modeller olarak potansiyelini vurgulamaktadır. Özellikle, Biochanin A, DILI'yi hafifletmek ve meme kanseri tedavi stratejilerini ilerletmek için umut verici bir doğal ürün adayı olarak öne çıkmaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: This study aims to show whether iPSC-derived endodermal hepatic organoid (eHEPO) and patient-derived breast cancer organoid (PDCO) models are used for evaluation of the drug induced liver injury (DILI) and drug efficieny as well. Method: eHEPO was used to assess the effects of APAP (Acetaminophen) as reference drug, and a natural product, Biochanin A (BCA) on different biological responses such as, CYP3A4 activity, cell viability, gene expression, mitochondrial membrane potential, albumin secretion, and bile acid transport activity. Then, patient-derived ER(-)/PR(-)/HER2+ breast cancer organoid model was utilized to evaluate the impact of Biochanin A (BCA), both alone and in combination with Paclitaxel/Trastuzumab, on cell viability as a new drug candidate. Results: APAP exhibited dose-dependent reductions in cell viability while significantly affecting CYP3A4 activity and mitochondrial membrane potential in eHEPO as same as those in 2D HepG2. Hypoxic conditions and presence of dexamethasone in differentiation media affect CYP3A4 activity in eHEPO. Moreover, BCA reduced cell viability in ER(-)/PR(-)/HER2+ breast cancer PDCO models. A synergistic effect was observed when combined with Paclitaxel and Trastuzumab. Also, both APAP and BCA showed notable impacts on bile acid transport activity. Conclusion: This study highlights the potential of eHEPO and patient-derived breast cancer organoids as suitable and more physiologically relevant models for predicting drug-induced toxicity and developing therapeutic candidates. In particular, Biochanin A emerges as a promising natural product candidate for mitigating DILI and advancing breast cancer treatment strategies.
Benzer Tezler
- Uyarılmış pluripotent kök hücrelerin araştırma amaçlı bankalanmasında standardizasyon ve kalite süreci - bir uygulama modeli: 'pedi-stem'
Standardization and quality process in research grade banking of induced pluripotent stem cells - an application model: 'pedi-stem'
SEMA AYGAR
Doktora
Türkçe
2020
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FAHRİYE DUYGU ÇETİNKAYA
- Tissue engineered models for lung cancer
Akciğer kanserine özgü doku mühendisliği modelleri
ALİCAN KUŞOĞLU
Doktora
İngilizce
2025
BiyomühendislikKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ECE ÖZTÜRK
- Comparison of 3D skin organoid model and in vivo model for the development and treatment of herpes simplex virus type 1 infection
Herpes simpleks virüs tip 1 enfeksiyonunun gelişimi ve tedavisinde 3D deri organoid modeli ve in-vivo modelin karşılaştırılması
SEVDA DEMİR
Doktora
İngilizce
2024
BiyomühendislikYeditepe ÜniversitesiGenetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN
- The role of autophagy in pluripotent stem cell-derived ocular structures
Otofajinin pluripotent kök hücre kaynaklı oküler yapılardaki rolü
GAMZE KOÇAK
Doktora
İngilizce
2024
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SİNAN GÜVEN
- Nöral krest hücreleri ile birlikte kültüre edilen pankreas organoidlerinde innervasyonun belirlenmesi
Determination of innervation in pancreas organids co-cultured with neural crest cells
HÜSEYİN ERDİNÇ BEŞİKCİOĞLU
Doktora
Türkçe
2021
Histoloji ve EmbriyolojiGazi ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANDAN ÖZOĞUL