Therapeutic efficacy of ıntrathecal administration of aavrh10-mHexa vector in a mouse model of tay-sachs disease
Tay-sachs hastaliği fare modelinde AAVrh10- vektörünün intratekal uygulamasinin terapötik etkisi
- Tez No: 943415
- Danışmanlar: PROF. DR. VOLKAN SEYRANTEPE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Genetik, Biyoloji, Molecular Medicine, Genetics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tay-Sachs hastalığı, bir lizozomal depolama hastalığıdır ve HEXA genindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadrr. HEXA geni, GM2 gangliosidini parçalamaktan sorumlu β-hekzosaminidaz A enziminin α-alt birimini kodlar. Son zamanlarda, Hexa ve Neu3 genlerinin birleşik eksikliklerine sahip Tay-Sachs hastalığı fare modeli (DKO fareleri), şiddetli nöropatolojik semptomlar ve nöroinflamasyon sergileyerek 20 haftaya kadar hayatta kalmıştır. Birçok lizozomal depolama hastalığı için tedavi stratejileri değerlendirilmiş olsa da, Tay-Sachs hastalığı için etkin tedaviler henüz geliştirilememiştir. Bu çalışmada, AAVrh10-mHexa (AAV) vektörünün intratekal uygulanmasının DKO farelerinde terapötik etkinliğini araştırmayı amaçladık. Ayrıca, AAV ilişkili gen tedavisi ile bir anti-inflamatuar ajanı olan istradefylline tedavisinin, DKO farelerinde nöroinflamasyonu hafifletme potansiyelini değerlendirdik. Moleküler biyolojik, immünohistokimyasal ve davranışsal analizler yapıldı. AAV tek başına ve istradefylline ile kombinasyon halinde uygulandıktan sonra DKO farelerinin yaşam süresinin 30 haftaya kadar uzadığını gösterdik. Moleküler biyolojik analizler, AAV tedavisi uygulanan ve istradefylline ile kombinasyon halinde tedavi edilen DKO farelerinin korteks, beyincik ve böbrek, karaciğer ve dalak gibi organlarında Hexa aktivitesinin arttığını ve lizozomal markerlar ile pro-inflamatuar sitokinler olan Ccl2 ve Ccl3 seviyelerinin azaldığını ortaya koydu. İmmünohistokimyasal veriler, AAV ve AAV-istradefylline kombinasyonu ile tedavi edilen farelerin beyinlerinde GM2 birikintisinin temizlendiğini, lizozom sayılarının azaldığını, aktif astrosit düzeylerinin düştüğünü ve nöronlar ile oligodendrositlerde iyileşmeler olduğunu gösterdi. Ayrıca, bu farelerde motor aktivitesi de iyileşti. Bu sonuçlar, AAVrh10 ilişkili intratekal uygulamanın, tek başına veya istradefylline ile kombinasyon halinde, Tay-Sachs hastalığını tedavi etmek için umut verici bir terapötik yaklaşım olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Tay-Sachs disease, a lysosomal storage disorder, is caused by mutations in HEXA gene, which encodes α-subunit of β-hexosaminidase A, an enzyme responsible for degrading GM2 ganglioside. Recently, Tay-Sachs disease mouse model (DKO mice) with combined Hexa and Neu3 gene deficiencies exhibited severe neuropathological symptoms and neuroinflammation, surviving up to 20 weeks. Although therapeutic strategies have been evaluated for several lysosomal storage disorders, effective treatments for Tay-Sachs disease have not yet been developed. Here, we aimed to investigate therapeutic efficacy of intrathecal administration of AAVrh10-mHexa (AAV), expressing mouse Hexa, in DKO mice. Additionally, we assessed combined treatment of AAV-based gene therapy and istradefylline treatment, anti-inflammatory agent, for its potential to alleviate neuroinflammation in DKO mice. Molecular biological, immunohistochemical, and behavioral analyses were conducted. We demonstrated that life span of DKO mice extended up to 30 weeks following administration of AAV alone and in combination with istradefylline. Molecular biological analyses revealed elevated mouse Hexa activity and reduced expression levels of lysosomal marker, and pro-inflammatory cytokines, Ccl2 and Ccl3, in cortex, cerebellum, and organs including kidney, liver and spleen of DKO mice administered with AAV alone and in combination with istradefylline. Immunohistochemistry data showed clearance of GM2 accumulation, reduced lysosome numbers, lower levels of active astrocytes, and improvements in neurons and oligodendrocytes in brain of DKO mice administered with AAV and AAV combined with istradefylline. Motor activity also improved in these mice. Our data suggest that AAVrh10-based intrathecal administration, alone or combined with istradefylline, is a promising therapeutic approach for treating Tay-Sachs disease.
Benzer Tezler
- 1,3-difenil-4,5-bis(hidroksiimino)-imidazolidin ve Ni(II), Cu(II), Pd(II), UO2(VI) komplekslerinin sentezi
Başlık çevirisi yok
VEFA AHSEN
Doktora
Türkçe
1984
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZER BEKAROĞLU
- Diyabetus mellitus'da gözlenen mikrovasküler komplikasyonların prostaglandinler ile olan ilişkisi
The Relation of microvaskular complications observed in diabetes mellitus with prostoglandins
CANAN NEBİGİL
Doktora
Türkçe
1985
Eczacılık ve FarmakolojiCumhuriyet ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. YUSUF SARIOĞLU
- Bursa tıbbi folklorunda kırık-çıkıkla ilgili tedavi yöntemlerinden örnekler ve modern tıp bakımından bazı sonuçlar
Samples from the therapeutical methods in Bursa medical folklore and some results from the paint of modern mecine
NERMİN ERSOY
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Ortopedi ve TravmatolojiUludağ ÜniversitesiDeontoloji ve Tıp Tarihi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞEGÜL DEMİRHAN ERDEMİR
- Streptozotosin ile deneysel diabet oluşturulan hayvanlarda bazı kan parametrelerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
BELKİS ÜNVER
- Böbreklerin uzun süreli basit hipotermik korunmasına bağlı ultrastrüktürel değişiklikler
Ultrastructural changes due to a long-term simple hypothermic preservation
F.AYMELEK YALIN