Süksinik asitin sunitinib dirençli renal kanser hücrelerinde mitokondriyal yolak ve ilaç direnci ilişkili genler üzerindeki olası etkisi
The potential effects of succinic acid on mitochondrial pathways and drug resistance-related genes in sunitinib-resistant renal cancer cells
- Tez No: 949227
- Danışmanlar: PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU, PROF. DR. SİNEM BİRELLER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Tıp Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 101
Özet
İlaç direnci kanser tedavisinde karşılaşılan en büyük engellerden biridir. Mitokondri, kanser hücrelerine yalnızca metabolik esneklik sağlamakla kalmaz, aynı zamanda çeşitli sinyal yolaklarının entegrasyonu ile bu hücrelerin tedaviye direnç geliştirme süreçlerini de kontrol eder. Son yıllarda, karsinogenez sürecindeki kritik etkinlikleri gösterilen mitofaji yolağı, hücresel bağlama göre değişiklik göstermekle birlikte antitümör veya protümör etki oluşturabilmektedir. Güncel çalışmalar, anormal veya kusurlu mitofajinin birçok böbrek hastalığının patolojisinde merkezi rol üstlendiğine işaret etmektedir. Çalışmamız kapsamında daha önce renal kanser hücrelerinde antikanser aktivitesi gösterilen süksinik asitin sunitinib direncine karşı etkisi mitofaji yolağı üzerinden incelenmiştir. Sunitinib direnci geliştirilen ACHN renal kanser hücrelerinde 25µM ve 50µM süksinik asit, sunitinib ajanıyla kombine ve tekli olarak uygulanmıştır. İlaç uygulamalarının dirençli ve duyarlı hücreler üzerindeki etkileri, mitokondri ve mitofaji yolağı ilişkili BNIP3, NIX, FUNDC1, LC3, PINK1, Parkin, PGAM5, SRC, LONP1 ve ATP5F1A genlerinin ekspresyon düzeyleri ile BNIP3 ve NIX protein seviyelerinin ölçülmesi üzerinden değerlendirilmiştir. Bulgularımız, reseptör aracılı mitofaji yolağı elemanları olan BNIP3, NIX, LC3 ve FUNDC1 gen ifadelerinin dirençli hücrelerde belirgin bir düzeyde arttığını (p
Özet (Çeviri)
Drug resistance remains one of the major obstacles in effective cancer therapy. Mitochondria not only provide metabolic flexibility for cancer cells but also play a central role in regulating various signaling pathways that contribute to therapy resistance. In recent years, the mitophagy pathway, which plays critical roles in carcinogenesis, has been shown to exert either anti- or pro-tumorigenic effects depending on the cellular context. Current research suggests that abnormal or defective mitophagy is centrally involved in the pathology of various kidney diseases. In this study, we investigated the effect of succinic acid, previously shown to possess anticancer activity in renal cancer cells, on sunitinib resistance through the mitophagy pathway. In sunitinib-resistant ACHN renal cancer cells, 25 µM and 50 µM concentrations of succinic acid were applied either alone or in combination with sunitinib. The effects of these treatments on resistant and sensitive cells were evaluated by measuring the gene expression levels of mitochondria- and mitophagy-related markers including BNIP3, NIX, FUNDC1, LC3, PINK1, Parkin, PGAM5, SRC, LONP1, and ATP5F1A, as well as the protein levels of BNIP3 and NIX. Our results revealed that expression levels of receptor-mediated mitophagy components—BNIP3, NIX, LC3, and FUNDC1—were significantly upregulated in resistant cells (p < 0.05), while genes associated with the PINK1/Parkin-mediated mitophagy pathway were markedly downregulated (p < 0.05). In line with these findings, BNIP3 and NIX protein levels were higher in resistant cells, and succinic acid treatment significantly reduced these protein levels. Moreover, succinic acid was found to suppress BNIP3, NIX, and LC3 expression, while its effect on PINK1, Parkin, LONP1, PGAM5, SRC, and ATP5F1A expression varied depending on cell type and dose (p < 0.05). In conclusion, our gene expression analyses suggest that resistant cells may adapt to drug-induced stress by remodeling mitochondrial dynamics. We also propose that molecular and mitochondrial alterations involved in resistance development may influence the activity of succinic acid as a therapeutic agent. These findings highlight the role of mitophagy pathways in the molecular basis of sunitinib resistance and provide valuable insights for the development of novel therapeutic strategies.
Benzer Tezler
- Sunitinib dirençli böbrek kanseri hücre serilerinde, direnç yanıtında etkili gen ekspresyonlarının, süksinik asit tedavisi sonrası karşılaştırılması
Comparison of gene expressions in the resistance response in sunitinib-resistant renal cancer cell lines following succinic acid treatment
BARIŞ ERTUĞRUL
Doktora
Türkçe
2023
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU
DOÇ. DR. ELİF SİNEM BİRELLER
- Süksinik asitin T hücreli akut lenfoblastik lösemi hücre hatları üzerindeki apoptotik etkinliğinin incelenmesi
Investigation of succinic acid for its apoptotic activity on T cell acute lymphoblastic leukemia cell lines
BARIŞ ERTUĞRUL
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU
YRD. DOÇ. DR. ELİF SİNEM BİRELLER
- 1,10-fenantrolin ve etilendiamin içeren karışık ligantlı bazı geçiş metal-süksinato komplekslerinin sentezi, spektroskopik, termik ve yapısal özelliklerinin incelenmesi
Synthesis, spectroscopic examination and thermal behaviour of some mixed ligand metal-succinato complexes with 1,10-phenanthroline and ethylendiamine
SELÇUK DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2001
KimyaOndokuz Mayıs ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. VEYSEL TURAN YILMAZ
- Endometrium kanseri hücre hattında süksinik asitin antikanser etkinliğinin incelenmesi
Investigation of succinic acid for its anticancer activities on endometrium cancer cell line
ELİF SİNEM BİRELLER
- Renal kanser hücre soylarında süksinik asitin antikanser etkinliğinin araştırılması
Investigation of succinic acid for its anticancer activity on renal cancer cell lines
GÖKSU KAŞARCI
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF SİNEM İPLİK