Fibrosarkoma tedavisine yönelik STAT3 inhibitörü içeren nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistem formülasyonlarının geliştirilmesi ve İn Vitro-İn Vivo değerlendirilmesi
Development and In Vitro-In Vivo evaluation of nanoparticular drug delivery system formulations containing STAT3 inhibitor for fibrosarcoma treatment
- Tez No: 965099
- Danışmanlar: PROF. DR. CEYDA TUBA ŞENGEL TÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 213
Özet
Fibrosarkoma, anormal fibroblast hücre bölünmesiyle karakterize malign bir yumuşak doku sarkomudur. Yetişkin bireylerde gözlemlenen fibrosarkomaların %80'nine ikinci veya üçüncü evrede teşhis konulabilmekte ve bu durum hasta sağ kalım oranını ciddi düzeyde etkilemektedir. Temel tedavi stratejileri arasında cerrahi girişimler, radyoterapi ve kemoterapi bulunmaktadır. Konvensiyonel kemoterapide etkin maddenin spesifik olmayan dağılımına bağlı olarak sağlıklı hücrelerde çeşitli yan etkiler meydana gelmekte ve tedavi etkinliği sınırlanmaktadır. Bu nedenle araştırmacılar son yıllarda toksisitenin azaltılması ve antikanser etkinliğin artırılması amacıyla yeni ilaç taşıyıcı sistemler geliştirmeye odaklanmıştır. Nano boyutlu ilaç taşıyıcı sistemler, özellikle tümörün patofizyolojisi sayesinde içerdikleri kemoterapötik ajanları kanser hücrelerine selektif olarak taşıyabildikleri için kanser tedavisinde umut verici bir tedavi yaklaşımı olarak öne çıkmaktadırlar. Yeni nesil lipit bazlı nanotaşıyıcılardan lipit nanokapsüller, üstün avantajları sayesinde özellikle biyoyararlanımını düşük olan antikanser etkin maddeler için giderek artan bir ilgi görmektedir. Niklozamit, insanlarda çeşitli tenya tedavilerinde kullanılan antihelmintik bir ajandır. Son yıllarda niklozamitin özellikle sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3)sinyal yolağını inhibe ederek antikanser etkinlik gösterdiği bulunmuştur. Diğer antikanser moleküllerine kıyasla yan etki potansiyeli daha düşük ve tolere edilebilirliği daha yüksek bir etkin madde olan niklozamitin, suda zayıf çözünürlük sergilemesi etkin formülasyonlarının hazırlanmasını zorlaştırmakta ve çeşitli kanser türlerinin tedavisinde ciddi zorluklar oluşturmaktadır. Bu tez çalışmasında, suda düşük çözünürlük gösteren, antihelmintik bir ajan olan niklozamitin ilk kez lipit nanokapsül formülasyonlarının geliştirilmesi ve fibrosarkoma tedavisine yönelik olarak etkinliğinin in vitro ve in vivo çalışmalarla değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu kapsamda niklozamit yüklü lipit nanokapsül formülasyonları faz inversiyon yöntemi kullanılarak hazırlanmış ve Box Behnken deney tasarımı ile tasarlanmıştır. Formülasyonlar üzerinde enkapsülasyon etkinliği, partikül büyüklüğü, partikül büyüklük dağılımı, zeta potansiyel analizi, in vitro salım çalışmaları ve morfolojik incelemeler gerçekleştirilmiştir. Ardından, deney tasarımı ile niklozamit yüklü optimum lipit nanokapsül formülasyonu belirlenerek etkin madde ile yardımcı maddeler arasındaki etkileşimler değerlendirilmiş ve stabilite çalışmaları yapılmıştır. Optimum formülasyonun sitotoksik etkinliği insan dermal fibroblast hücre (hDF) hattında ve insan fibrosarkoma hücre hattında (HT1080) değerlendirilmiş ve ayrıca hücresel tutulum potansiyelleri incelenmiştir. Optimum formülasyonun fibrosarkoma tedavisindeki antikanser etkinliği parenteral uygulama yoluyla Balb-C tipi erkek fareler üzerinde oluşturulan fibrosarkoma tümör modeli üzerinde incelenmiştir. İn vivo deneylerden elde edilen tümör doku örnekleri üzerinde makroskopik ve histopatolojik çalışmalar yapılmıştır. Çalışmalar sonucunda saf etkin maddeye kıyasla, optimum niklozamit yüklü lipit nanokapsül formülasyonun farelerde tümör hacmini etkili bir şekilde azalttığı ve fibrosarkoma tedavisinde daha yüksek terapötik etkinliğe sahip olduğu belirlenmiştir
Özet (Çeviri)
Fibrosarcoma is a malignant soft tissue sarcoma characterized by abnormal fibroblast cell division. 80% of fibrosarcomas observed in adults can be diagnosed in the second or third stage, and this seriously affects patient survival rate. The main treatment strategies include surgical interventions, radiotherapy and chemotherapy. In conventional chemotherapy, various side effects occur in healthy cells due to the non-specific distribution of the active substance and the treatment effectiveness is limited. Therefore, in recent years, researchers have focused on developing new drug delivery systems in order to reduce toxicity and increase anticancer efficacy. Nano-sized drug delivery systems have emerged as promising therapeutic platforms in cancer treatment due to their ability to selectively deliver chemotherapeutic agents to cancer cells, primarily by exploiting the unique pathophysiological characteristics of tumors. Lipid nanocapsules, one of the new generation lipid-based nanocarriers, are attracting increasing interest, especially for anticancer active substances with low bioavailability, owing to their superior advantages. Niclosamide is an anthelmintic agent used in various tapeworm treatments in humans. In recent years, niclosamide has been found to exhibit anticancer activity, particularly by inhibiting the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling pathway. Niclosamide, which is a drug with lower side effect potential and higher tolerability compared to other anticancer molecules, exhibits poor water solubility, making it difficult to prepare effective formulations and creating serious difficulties in the treatment of various types of cancer. The aim of this thesis is to develop lipid nanocapsule formulations of niclosamide, an anthelmintic agent with low water solubility, for the first time, and to evaluate its efficacy in fibrosarcoma treatment by in vitro and in vivo studies. In this context, niclosamide loaded lipid nanocapsule formulations were prepared using the phase inversion method and designed with the Box Behnken experimental design. Encapsulation efficiency, particle size, particle size distribution, zeta potential analysis, in vitro release studies and morphological examinations were performed on the formulations. Then, the optimum niclosamide-loaded lipid nanocapsule formulation was determined with the experimental design, the interactions between the drug and the excipients were evaluated and stability studies were performed. The cytotoxic activity of the optimum formulation was evaluated in the human dermal fibroblast cell line (hDF) and the human fibrosarcoma cell line (HT1080), and cellular uptake potentials were also examined. The anticancer activity in fibrosarcoma treatment of the optimum formulation was examined in the fibrosarcoma tumor model created on Balb-C type male mice via parenteral administration. Macroscopic and histopathological studies were performed on tumor tissue samples obtained in vivo experiments. As a result of the studies, it was determined that the optimum niclosamide loaded lipid nanocapsule formulation effectively reduced tumor volume in mice and had higher therapeutic efficacy in the treatment of fibrosarcoma compared to the pure drug.
Benzer Tezler
- Deneysel fibrosarkom modelinde Curcumin'in apoptoz üzerine etkisi
The effect of Curcumin on apoptosis in experimental fibrosarcoma model
ECE MİNE DEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
BiyokimyaAdnan Menderes ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MUKADDER SERTER
- Kanser tedavisinde etkili nanopartikül ve kuantum noktacıklarının geliştirilmesi
The development of nanoparticles and quantum dots effective for cancer therapy
GÜLEN MELİKE DEMİR
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL TUNCER DEĞİM
- Antikanser ilaç taşıyan boron nitrit nanotüp ve aljinat boncukların geliştirilmesi
Development of anticancer drug carrying boron nitride nanotubes and alginate beads formulations
SEMA TUNA TORUNOĞLU
Doktora
Türkçe
2017
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL TUNCER DEĞİM
- Oral yoldan uygulanabilen, hedeflendirilmiş, kanser ilaçlarını içeren lipozom ve nanokohleat ilaç taşıyıcı sistem formülasyonlarının geliştirilmesi
Development of formulations of oral administrated and targeted liposome and nanocochleate drug delivery systems included cancer drugs
ÖZLEM ÇOBAN
Doktora
Türkçe
2017
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZELİHAGÜL DEĞİM
- Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerindeimmünhistokimyasal ve moleküler yöntem ile ntrk füzyonu
Research of ntrk fusion by immunhistochemical andmolecular methods in non-small cell lung cancers
UBEYDULLAH ÖZTÜRK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PatolojiPamukkale ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERDA BİR