Structural dynamics and allosteric mechanisms of gamma-aminobutyric type B (gaba_b) receptor
Gamma-aminobütirik asit tip B (gaba_B) reseptörünün aktivasyonuna i̇lişkin yapisal dinamikler ve alosterik mekanizmalar
- Tez No: 972038
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyoistatistik, Kimya Mühendisliği, Biophysics, Biostatistics, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Gamma-Aminobutyric Type B Receptor is a member of the Class C G protein–coupled receptor (GPCR) family, functioning through an allosteric mechanism that requires heterodimeric cooperation. Despite advances in structural resolution, the dynamic processes of its function remain insufficiently understood. This thesis develops a detailed framework of the activation pathway and allosteric network from a structural dynamics perspective. We employed a computational strategy integrating Gaussian Network Model–Transfer Entropy (GNM-TE), ANM co-vibrational mode analysis, and Anisotropic Network Model–Langevin Dynamics (ANM-LD). GNM-TE revealed that the global allosteric mechanism is coordinated mainly through domain interfaces, mapping entropy flow regimes across states and highlighting roles of functional sites and pathogenic mutations. Co-vibrational modes showed that isolated subunits lack the intrinsic dynamics for full activation, requiring inter-subunit interactions for coordinated allosteric transitions. ANM-LD simulations generated transition states along the activation path. Distinct features of G-protein–coupled and PAM-bound states, including differences in key modes and cross-correlations, were identified. Overall, structural elements for ligand binding, dimerization, and G-protein coupling display state-dependent dynamics, and the complete heterodimeric assembly is essential for the global motions underlying activation. These findings provide transferable insights for Class C GPCRs, with implications for allosteric modulator design and therapeutic targeting.
Özet (Çeviri)
Gamma-Aminobütirik Asit Tip B (GABA_B) reseptörü, Sınıf C G protein–kenetli reseptör (GPCR) ailesine ait olup, GB1 ve GB2 alt birimlerinin heterodimerik iş birliğine dayanan karmaşık bir allosterik mekanizma aracılığıyla merkezi sinir sisteminde yavaş sinaptik inhibisyonu düzenler. Son yıllarda yapılan yapısal çalışmalar bu reseptörün anlaşılmasını ilerletmiş olsa da, aktivasyonun dinamik temeli hâlâ tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu tez, GABA_B reseptörünün aktivasyon süreci ve allosterik ağını yapısal dinamikler açısından karakterize etmeyi amaçlamaktadır. Bu doğrultuda Gaussian Ağ Modeli–Transfer Entropisi (GNM-TE), ANM eş-titreşim modu analizi ve Anizotropik Ağ Modeli–Langevin Dinamiği (ANM-LD) yöntemleri ile kapsamlı bir hesaplamalı yaklaşım uygulanmıştır. Bulgular, alanlar arası uzun menzilli iş birliğinin aktivasyon için belirleyici olduğunu ve izole alt birimlerin tam aktivasyonu sağlayacak esnekliğe sahip olmadığını ortaya koymuştur. GNM-TE ile entropi akış yolları belirlenmiş, işlevsel kalıntılar ve patojenik mutasyonlar küresel allosterik koordinasyondaki rolleriyle öne çıkmıştır. Bu çalışma, GABA_B dinamiklerini daha iyi anlamaya katkı sağlarken, Sınıf C GPCR'ler için aktarılabilir bir model sunmaktadır.
Benzer Tezler
- Doğuştan kalça çıkıklı hastalarda kalça patolojilerinin bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
NECDET ŞÜKRÜ ALTUN
- Dokuma kumaşlarda örgü tipinin ham kumaşın boyutları ve geometrik özellikleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
EMEL ÖNDER
- Plazma arkı eldesi ve yüzey bölgesi modifikasyonunda kullanılabilirliği
Başlık çevirisi yok
ÖZKAN ÖZİPEKLİLER
- Enez kili ve asitle etkileşmesinin kristal yapı bakımından x-ışını kırınım yöntemi ile incelenmesi
Başlık çevirisi yok
NEZİHE ÇALIŞKAN
